[00103928]他克莫司（FK506）的生物高效制造工艺

背景概述 他克莫司（Tacrolimus），又名FK506，是从链霉菌属中分离出的发酵产物，是一种大环内酯类抗生素，是一类以抑制钙调磷酸酶为作用特点的免疫抑制剂，用于抑制器官移植的免疫排斥。为一种强力的新型免疫抑制剂，主要通过抑制白介素-2(IL-2)的释放，全面抑制 T 淋巴细胞的作用，较环孢素（CsA）强100倍。 市场前景 作为肝、肾移植的一线用药，已在日本、美国等 14 个国家上市。临床实验表明，其在心、肺、肠、骨髓等移植中应用有很好的疗效。同时FK506在治疗特应性皮炎（AD）、系统性红斑狼疮（SLE）、自身免疫性眼病等自身免疫性疾病中也发挥着积极的作用。目前他克莫司原料的市场售价在20,000元/KG左右，具有良好的开发前景。 成果描述 本成果筛选获得一株高产他克莫司的菌株，筑波链霉菌（Streptomyces tsukubaensis），以廉价易得的培养基组分，建立了高强度积累他克莫司的液体深层发酵工艺，摇瓶发酵液中他克莫司的积累量超过300 mg/L，完成了5 L发酵罐小试工艺，上罐发酵产量可达600 mg/L以上。建立了他克莫司的浸提工艺及定量检测方法，工艺简便，不仅生产的安全性高而且产品的安全性高，适合于他克莫司的规模化生产。 本成果由于菌种、发酵原料提取方案均为不涉及有毒物质，因而具有较高的安全性，且高浓度废水的排放少。 成果拟申请中国发明专利1项。预计从菌种、发酵、浸提、纯化等方面形成完整的专利保护。