[00111394]药用香兰素的高效制备技术

我们采取了先溴化，然后醚化，最后氧化的B路线合成香兰素。低温下，向对甲酚二氯乙烷溶液中滴加溴素和二氯乙烷溶液的混合物，反应过程中产生的溴化氢，用于中和下一步醚化反应液。反应完全后，向反应液中鼓入氮气，将溴化氢气体尽量赶出。反应完全后，蒸干溶剂二氯乙烷，粗品产率在98～100%。醚化反应在高压釜中进行，110～115℃反应7～8小时，反应即进行完全。反应完全后，蒸干甲醇，加入适量的水，用溴化反应产生的溴化氢中和，外加一部分盐酸调节PH值为2～3，分出有机相，水相用少量甲苯萃取两次。合并有机相，减压蒸馏得醚化物，两步总收率为90～92%，水相采用氯气置换法回收溴素，回收率在90%以上，回收的溴素可以直接套用。原工艺（CN101665420）中醚化物不分离，导致醚化副产物溴化钠带入到下一步氧化反应中，氧化反应后水溶性产物多，导致溴难回收利用，损失很大。原工艺（CN1401622）在醚化这一步中采用分离纯化，但是未提及溴回收。将醚化物、氢氧化钠、醋酸钴和甲醇加入高压釜中，往高压釜中通入氮气0.4atm，然后加热到50～55℃，再向高压釜中通入氧气，使反应体系的压力到1.2atm，保持该温度反应。原工艺中采用的是钴金属盐加助剂铜盐或者镍盐，我们采用单一的催化剂醋酸钴也能达到同样的效果，减少了重金属残留的风险。反应完全后，将反应液冷却，酸化，过滤除盐，蒸除滤液中的甲醇，然后甲苯热萃取，浓缩萃取液后精馏。乙醇水赋形，得合格的香兰素成品，氧化反应收率在75～80%。