[00111557]切除修复交叉互补基因1(ERCC1)、X线修复交叉互补基因1(XRCC1)多态性与晚期大肠癌患者化疗敏感性的研究

《切除修复交叉互补基因1（ERCC1）、X线修复交叉互补基因1（XRCC1）多态性与晚期大肠癌患者化疗敏感性的研究》为自选课题，项目所属科学技术领域为临床应用研究。本研究旨在课题组前期工作的基础上，抽取以奥沙利铂为主的一线化疗方案治疗的晚期大肠癌患者外周血，提取基因，应用荧光定量PCR技术检测核酸修复途径上的关键基因ERCC1 Asn118Asn、XRCC1Arg399Gln多态性，分析各基因多态性与患者对以铂类药物为基础的化疗药物的敏感性之间的关系，探讨核酸修复途径关键基因多态性在晚期大肠癌化疗方案选择中的应用。结果表明：ERCC1 Asn118Asn 在中国人群体中基因频率C/C 为50.51%，C/T 41.41%，T/T 8.08%。优势基因（C/C）较劣势基因（C/T+T/T）有较好的疾病控制率率。C/C基因型患者中位TTP为10个月，C/T+T/T基因型患者中位TTP5个月，提示ERCC1 Asn118Asn多态性与奥沙利铂对中国汉族晚期大肠癌患者的疗效相关。XRCC1 Arg399Gln基因多态性与晚期大肠癌患者对奥沙利铂化疗的疾病控制率相关，具有XRCC1 G/G基因型的患者对奥沙利铂化疗疾病控制率高，而G/A+A/A基因型化疗疾病控制率低。XRCC1 Arg399Gln基因多态性与晚期大肠癌患者至疾病进展时间相关，具有XRCC1 G/G基因型的患者TTP长，而G/A+A/A基因型TTP短。患者的性别、年龄、病理分化程度、分期、ECOG评分、化疗方案与疾病控制率和至疾病进展时间无关。继续深入研究生存期等指标可以为科学选择个体化用药，增加病人获益，降低治疗成本提供更好的依据。到目前为止，国内外尚未有系统探讨多个核酸修复途径基因多态性与中国人种晚期大肠癌化疗敏感性的研究报道。随着治疗药物的不断涌现，预测患者是否能从治疗中获益，明确特定药物治疗的患者是否有发生严重毒性的危险就显得至关重要。通过确定影响药物反应的基因及治疗前检测患者的有关基因型，综合鉴定分析这些相关遗传变异，评估诸多基因单独和同时存在时预测特定化疗方案对疗效、毒性和生存期的影响，建立起患者的化疗敏感及化疗耐受图谱，从而选择患者个体化的治疗方案。通过比较和分析核酸修复途径的关键基因多态性与中国人群晚期大肠癌化疗敏感性的关系，发现ERCC1 Asn118Asn 在中国人群体中基因频率分布符合Hardy-Weinberg遗传平衡规律，人群具有代表性。优势基因（C/C）较劣势基因（C/T+T/T）有较好的疾病控制率。C/C基因型患者中位TTP明显比C/T+T/T基因型患者中位TTP长，提示ERCC1 Asn118Asn多态性与奥沙利铂对中国汉族晚期大肠癌患者的疗效相关。XRCC1 Arg399Gln在中国人群体中基因频率分布符合Hardy-Weinberg遗传平衡规律，人群具有代表性。具有XRCC1 G/G基因型的患者对奥沙利铂化疗疾病控制率高，而G/A+A/A基因型化疗疾病控制率低。具有XRCC1 G/G基因型的患者TTP长，而G/A+A/A基因型TTP短，提示XRCC1基因Arg399Gln多态性与晚期大肠癌患者对奥沙利铂化疗后疾病控制率和至疾病进展时间相关。患者的性别、年龄、病理分化程度、分期、ECOG评分、化疗方案与疾病控制率和至疾病进展时间无关。检测晚期大肠癌患者核酸修复途径关键基因的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms，SNPs），寻找基因多态性与大肠癌化疗敏感性和毒副作用之间的联系，探讨核酸修复相关基因多态性与中国人种大肠癌化疗有效率的影响因素，对依据遗传背景预测哪些患者能从化疗中获益，合理选择大肠癌化疗方案，提高治疗有效率和降低毒副反应，从而实现个体化治疗具有重要的理论和实际意义。减少用于治疗药物不良反应的费用。该成果的推广应用必将带来巨大的经济效益和社会效益。已发表论文7篇，参加学术会议2次。