[00111596]毒蕈碱M3受体在金合欢素诱导头颈部鳞状细胞癌细胞凋亡中的作用研究

头颈部鳞状细胞癌居于所有癌症病死率的第六位,超过95%的头颈部肿瘤均为鳞状细胞癌,是一种从肿瘤基因表达到细胞形态都表现为异质性的疾病,目前头颈部鳞状细胞癌的治疗方法主要以手术、放疗、化疗为主的综合序列治疗,虽然近十余年来因为外科技术不断提高,综合治疗技术不断进步,精确放疗和新型化疗药物等方法相继出现,该病早期阶段的治疗效果较佳,患者的治愈率较高,但是针对于中晚期患者,死亡率仍无明显降低。肿瘤复发和转移仍然有相当大比例的发生率。手术治疗对于已经出现颈淋巴结转移及术后复发的患者已无明显疗效,单纯应用放化疗对患者的生存质量影响很大,为此采用更有针对性的低损伤疗法为头颈部鳞状细胞癌的治疗提供了新的方向。金合欢素是一种植物黄酮类化合物,具有抗肿瘤作用。已证实金合欢素在许多肿瘤细胞中发挥抗癌作用。金合欢素可以激活p53和p21使细胞周期阻滞,同时激活Fas/FasL受体介导的死亡通路抑制胃癌细胞、非小细胞肺癌细胞、前列腺癌细胞及乳腺癌细胞生长。金合欢素还可通过p38MAPK信号通路和NF-κB活性,抑制肿瘤细胞迁移和侵袭。金合欢素可以通过下调NF-κB/COX-2抑制卵巢癌细胞增殖。 研究证实毒蕈碱M3受体在肺癌、结肠癌、神经胶质癌等中高表达,应用毒蕈碱M3受体拮抗剂或敲减毒蕈碱M3受体可以引起小细胞肺癌MAPK和AKT磷酸化水平下降,毒蕈碱M3受体拮抗剂可以降低小细胞肺癌细胞增长。本实验的创新点在于发现毒蕈碱M3受体在头颈部鳞状细胞癌中也高表达,且毒蕈碱M3受体参与金合欢素的促凋亡作用,这一发现为探索金合欢素诱导鳞癌细胞凋亡的作用机制提供了重要突破。 通过本实验发现金合欢素可以抑制头颈部鳞状细胞癌细胞凋亡,并得出凋亡作用机制。证实金合欢素能够通过诱导细胞凋亡来抑制头颈部鳞状细胞癌细胞活性。金合欢素可以通过诱导线粒体细胞色素C释放并激活Caspase通路诱导头颈部鳞状细胞癌细胞凋亡,并进一步证实在毒蕈碱M3受体的介导下金合欢素的促凋亡作用更加显著。明确金合欢素抑制头颈部鳞状细胞癌的作用靶点及作用机制,为以天然化合物为主的抗肿瘤药物提供理论依据,从而降低化疗药物成本,为中晚期头颈部鳞状细胞癌患者因无法施行手术治疗仅能够用药物治疗的一类人群提供了有力的候选药物,金合欢素可从天然植物中提取,成本较低,为以黄酮类化合物为主的抗肿瘤药物的开发提供了理论基础和新视野。本项研究将会在未来的临床应用中产生一定的经济利益。通过本研究发表SCI一篇。