[00111677]c-MET-PI3K-AKT通路对厄洛替尼辐射增敏调控作用研究

TKI和辐射均与c-MET-PI3K-AKT-mTOR通路密切相关,由此,c-MET-PI3K-AKT-mTOR通路可能与TKI辐射增敏效应关系密切且对其发挥重要调控作用。而c-MET-PI3K-AKT-mTOR通路与TKI辐射增敏效应的关系及其调控作用未见报道。 本课题采用肺腺癌细胞系体外培养和裸鼠移植瘤模型,通过凋亡检测,体外存活曲线和体内生长曲线观察辐射联合厄洛替尼作用下肿瘤抑制作用及耐药：通过western检测AKT,p-AKT,P70,p-P70等基因的改变观察肿瘤耐药与c-MET-PI3K-AKT-mTOR通路的关系：应用依维莫司阻断mTOR,观察阻断后AKT,p-AKT,P70,p-P70等基因的改变,同时进一步观察阻断前后肿瘤凋亡,体外存活曲线和体内生长曲线的变化,确定阻断MTOR抑制剂对辐射联合TKI后肺腺癌耐药逆转作用。实验结果显示辐射联合厄洛替尼在体外和体内辐射增敏效应明确,但仍存在较多肿瘤细胞产生耐药。同时辐射联合厄洛替尼可以明显提高p-AKT,p-P70等基因的表达,依维莫司阻断mTOR后肿瘤凋亡进一步增加,存活分数较阻断前明显下降,体内生长曲线在阻断后明显逆转。可见,辐射联合TKI后肺腺癌耐药与PI3K-AKT-mTOR通路活性提高相关,阻断mTOR可以逆转辐射联合TKI后肺腺癌耐药,进一步提高TKI辐射增敏效应。 本课题通过探讨辐射联合TKI后PI3K-AKT-MTOR通路表达变化,并通过阻断通路逆转耐药,为放疗联合TKI临床耐药解决提供潜在靶点和思路。