[00111765]神经系统分子构象病分子诊断平台构建及机制研究

随着神经系统分子构象病患病率的上升,其临床和基础研究越来越受到重视。河南省是神经系统分子构象病的高发省份,但至今仍未建立相关疾病的分子诊断平台,家族遗传性神经系统分子构象病无法确诊,河南省遗传性神经系统分子构象病的诊疗水平及基础研究相对落后。 基因诊断不仅为神经系统分子构象病提供了确诊依据,也使产前诊断和症状前诊断成为可能,进一步为分子水平研究突变蛋白功能提供条件。规范基因诊断流程,扩展神经系统分子构象病基因诊断的病种和范围,在河南省乃至全国范围内开展遗传性神经系统分子构象病的基因诊断,达到早期诊断、早期干预和防治的目标。进一步开展神经系统分子构象病的致病基因定位和克隆,深入探讨神经系统分子构象病致病基因和相关基因的功能研究,使河南省遗传性神经系统分子构象病的诊断及基础研究达到国际先进、国内领先水平。 本项目依托河南省高等学校重点学科开放实验室,一方面通过收集整理家系资料,采用SNP连锁分析芯技术、转化相关重组克隆（TAR cloning）技术、全基因外显子组测序,生物信息学分析筛选、对分子构象病—家族性帕金森病（综合征）、遗传性痉挛性截瘫、遗传性周围神经病等的致病基因进行定位和克隆、确定出新的突变位点。另一方面利用细胞生物学、分子生物学等实验技术,针对帕金森病、肌萎缩侧索硬化及额颞叶痴呆等疾病相关蛋白及信号通路进行细胞及动物模型研究,明确其发病机制。 本研究收集数百例遗传性痉挛性截瘫（SPG）、额颞叶痴呆（FTD）、肌萎缩侧索硬化（ALS）、阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、腓骨肌萎缩症（CMT）的病例家系,开展新的分子诊断及基因诊断项目、建立规范化和标准化诊断流程、定位克隆了致病基因并确定了新的突变位点,初步建立神经系统分子构象病的基因诊断平台。同时开展了神经系统分子构象病的机制研究,进一步明确异常的蛋白聚集物—“TDP-43阳性包涵体”及“α-Syn阳性包涵体”朊蛋白样播散的致病机制;发现BAG5、Numb、LRRK2等致病基因;阐明线粒体氧化应急损伤、细胞凋亡与自噬在分子构象病中的作用机制。 本研究初步建立完善的神经系统分子构象病的基因诊断平台,并在神经系统分子构象病的致病基因定位和克隆、致病基因和相关基因的功能研究方面取得阶段性进展。同时开展蛋白功能与神经系统分子构象病的基础研究取得阶段性进展,填补了河南省内对于神经系统分子构象病的分子诊断的空白,减轻河南省广大此类疾病患者的经济负担。