[00111952]计算机模拟对接模型在蒽环类和核苷类新药设计合成中的应用研究

本项目以荧光光谱技术结合紫外吸收光谱和计算机模拟分子对接模型，首次系统研究了模拟生理条件下DaunorubIcIn（DNR）及其衍生物1，11-DIdechloro-6-methyl-4´-O-demethyl rebeccamycIn （JDC-108）、DIsaccharIde anthracyclIne （ADNR-3）、4´-O-（a-L-CladInosyl）daunorubIcIn （CDNR）、4´-O-（-L-Oleandrosyl）daunorubIcIn （ODNR）、Aglycon of daunorubIcIn （DNR-A）；N6-羟基乙基腺苷（HEA）、3-（2-氰基乙基）胞嘧啶（CECT）、腺苷（AD）、碘苷（IDUR）、3-（2-氰基乙基）-5-Cl-尿嘧啶（CECU）、3-（2-氰基乙基）尿嘧啶（CEU）、5-I-尿嘧啶（5-IU）、N-（6-嘌呤）-蛋氨酸（PYMBA）等十四种蒽环类和核苷类药物及中间体与人血清白蛋白的相互作用，探讨了药物对血清白蛋白内源荧光的猝灭机制，确定了药物与蛋白的结合常数、结合位点数、结合位置以及作用力类型，并在光谱研究的基础上，运用计算机模拟分子对接技术研究了药物及中间体与蛋白质相互作用的分子对接模型。通过这些研究，为设计、开发新功能结构和高效低毒的药物提供数据积累与理论上的指导。 在模拟人体生理条件下（pH7.40，离子强度0.10），核苷类和蒽环类药物及中间体与血清白蛋白相互作用的荧光猝灭光谱和紫外光谱的研究结果显示：随着加入药物浓度的增加，血清白蛋白的内源荧光呈明显的规律性降低；血清白蛋白和药物各自在不同波长处有特征吸收峰，当二者混合后，体系在不同波长处出现了新的特征吸收峰，这都说明药物与血清白蛋白发生了相互作用，生成了新的复合物而导致血清白蛋白的内源荧光发生了猝灭，出现了新的紫外吸收特征峰。 运用Stern-Volmer方程讨论了上述几种新药物及中间体与蛋白质相互作用的猝灭机理。根据不同温度条件下药物对血清白蛋白内源荧光猝灭程度的变化（Ksv随温度的升高而减小），药物及中间体对血清蛋白的猝灭速率常数Kq远大于各类猝灭剂对生物分子的最大碰撞猝灭速率常数，这都说明药物对血清白蛋白内源荧光的猝灭属于静态猝灭。运用Lineweaver-Burk、Scatchard和修正过的Stern-Volmer方程计算了反应的结合常数和部分位点数，运用热力学方程求得了反应的热力学参数，根据热力学参数的值讨论了药物及中间体与蛋白质间的主要作用力类型。基于Foster能量转移理论计算了新药物及中间体在蛋白质上的结合位置（即与色氨酸残基之间的距离r）。 根据光谱研究所得实验结果和数据，运用计算机模拟技术对新药物及中间体与人血清白蛋白的相互作用进行了详细的研究，根据形状互补、空间互补、性质互补的原则，优化药物与蛋白质的相互作用，建立了新药物及中间体与蛋白质结合的体外模型。从对接模型的结果可以看出，药物与白蛋白之间主要是通过疏水作用结合，另外还包含有氢键作用。