[00112170]α-突触核蛋白O-GlcNAc修饰在帕金森病发病机制中的作用

帕金森病常见于中老年人的中枢神经系统变性疾病。近年来,除了PD的运动症状外, PD越来越被认为是一种异质性的多系统疾病,涉及其他神经递质系统,如5-羟色胺、去甲肾上腺素和胆碱能回路。因此,与这些神经递质相关的各种非运动症状（NMS）在PD患者中很常见并且逐渐引起研究者们的关注,包括认知功能障碍、嗅觉减退丧失、情感及精神障碍、睡眠及便秘、口干、排汗障碍等自主神经受累的症状。其中认知功能障碍是PD最常见、最重要的非运动症状之一,患者在许多认知领域表现出更快的下降,特别是执行功能、注意力、视觉空间领域和记忆力。在PD发生的早期,患者常表现出轻度认知功能障碍,按照2012年MDS PD-MCI II级评估标准进行诊断,PD患者合并轻度认知功能障碍的患病率约20%-41%,41%PD-MCI的患者在3年后认知功能进一步下降发展为帕金森病痴呆。PD伴认知障碍患者加之本身严重的运动障碍,极大的影响病人的生活质量,给社会和家庭带来沉重的经济负担。此外,PD患者认知功能下降的时间、特征和速率差异很大,因此识别和预测这一人群未来的认知功能下降对研究人员和临床医生都是至关重要的。找出能够预测哪些使患者早期和快速认知能力下降风险增加的临床和生物学标志物,对于患者的预后和临床管理是非常重要的。随着中国人口老龄化的加剧,PD及PD认知功能障碍已经成为危害中国老年人群健康的主要疾病之一。因此对其发病机制进行深入的研究,对PD患者的预后,改善病人的生活质量,建立有效治疗方法具有重要的意义。 PD认知功能下降是一个持续的过程,随着时间的推移,几乎所有患者都会受到影响。PD-MCI通常进展为痴呆,但在一些患者中观察到相当大的变异性,认知损害可以稳定甚至恢复。PD患者这种认知损害变化的病因与机制尚未完全阐明。一些研究认为神经生化的改变与PD认知功能障碍密切相关,认为额叶-纹状体环路、中脑-皮质通路被破坏可以引起纹状体多巴胺能通路受损以及D2受体缺失,胆碱能神经和去甲肾上腺素能神经的缺乏可以导致PD认知功能障碍尤其执行功能的减退。但是,这些研究只能部分解释PD患者认知功能下降的差异并且以胆碱能假说为依据的PD认知功能障碍的治疗并未表现出很好的疗效。为了有针对性地发现药物并更好地监测疾病进展,近来的研究发现,突触功能的改变和突触丢失可能是神经退行性疾病的早期关键事件。关于突触功能障碍在PD认知中的作用,我们知之甚少,但是PD中存在突触改变已经被证实。而脑源性神经营养因子（BDNF, brain-derived neurotrophic factor）与突触可塑性密切相关。近年来,研究发现在PD认知功能障碍患者血清中BDNF水平明显下降,认为海马等部位神经递质改变,神经生长因子的缺乏对于突触可塑性的影响可能引起PD患者的认知功能下降。这一发现,为我们进一步研究PD患者认知功能障碍的发病机制指出新的方向。 BDNF与突触传递和活性依赖的可塑性密切相关,通过诱导长时程增强（LTP）,激活信号转导通路,从而在学习记忆等重要的脑活动中扮演重要角色。动物研究显示,通过基因敲除或者注射BDNF抗体抑制BDNF信号传导通路会引起学习和记忆能力的丧失,而提高下丘脑BDNF水平可以导致包括记忆在内的认知功能的提高。最近的研究表明血清BDNF水平在伴有认知功能障碍的疾病中是显著下降的,例如阿尔茨海默病、轻度认知功能障碍、精神分裂症。这些发现表明BDNF与认知功能是密切相关的。 我们利用MPTP制作PD动物模型,通过OGA和OGT腹腔注射,改变α-突触核蛋白O-GlcNAc糖基化水平,发现O-GlcNAc糖基化水平升高后,出现黑质纹状体的α-突触核蛋白的异常聚集,多巴胺能神经元出现退化和凋亡,细胞因子包括IL-1、TNF-α都有明显的升高,而BDNF及其受体TrkB表达水平有明显的下降,我们利用质谱的方法对α-突触核蛋白O-GlcNAc糖基化中涉及的信号转导通路进行测定。 本项目是在天津市科委和总医院的支持下,在项目组成员共同的努力下实现的,圆满地完成了课题任务,合理使用经费,实验严谨,治学谨慎,实现了实验初始订下的目标。随着中国人口老龄化的加剧,PD及PD认知功能障碍已经成为危害中国老年人群健康的主要疾病之一。因此我们的研究对其发病机制进行深入的探索,对PD患者的预后,改善病人的生活质量, 找出能够预测哪些使患者早期和快速认知能力下降风险增加的临床和生物学标志物,建立有效治疗方法具有重要的意义,下一步我们将针对实验发现的BDNF作为PD生物学指标的研究方面进行深入的探索,作为一个成熟的生物学标志物,对PD伴认知功能障碍的诊断和治疗提供帮助。 本课题研究成果已发表SCI论文2篇,国内核心期刊1篇。培养博士毕业生1人,硕士毕业生2人。