[00112214]可诱导性SIRT1转基因小鼠的构建及SIRT1对胰岛素敏感性的在体调节作用研究

项目负责人前期研究发现,去乙酰化酶SIRT1在细胞水平可以通过去乙酰化组蛋白,在染色质水平下调PTP1B来改善胰岛素敏感性。本项目构建了CaMKⅡα启动子驱动SIRT1的转基因小鼠,这种小鼠中过表达的SIRT1蛋白主要分布在纹状体和海马脑区,进一步研究和确认SIRT1对胰岛素敏感性的在体调节作用。研究发现,这些转基因小鼠体脂增加,葡萄糖耐受下降,能量消耗降低,运动功能下降。进一步的研究还发现该SIRT1转基因小鼠纹状体中IRS-2乙酰化水平下降,IRS-2 和ERK1/2的磷酸化水平上调。神经递质信号通路及下丘脑中分泌的若干激素基因表达改变,同时白色脂肪、肌肉等组织中调节糖脂代谢的基因表达也发生变化。该研究进一步完善了对SIRT1的认识,从动物整体水平深入了解了SIRT1对胰岛素敏感性的调节作用,进一步解释SIRT1的生物学功能及其在代谢疾病中的生理病理效应,为以SIRT1为药物靶点的药物研发提供了新视角。 项目主要研究成果如下： 1.成功构建了一种SIRT1可诱导性转基因小鼠—前脑特异性过表达SIRT1的转基因小鼠,并对小鼠的基因型进行了鉴定; 2.测定了该转基因小鼠的各种生理生化指标及生长发育情况,并对该转基因小鼠在能量消耗、运动能力方面的表型进行了详细的记录和分析; 3.进一步研究发现,SIRT1可能通过去乙酰化IRS2调节纹状体和下丘脑的神经递质及激素相关基因的表达,从而调节整体的糖脂代谢和运动功能。