[00112274]双活性蔗渣木聚糖酯化衍生物的分子构建与抗HIV作用机制研究

本课题采用生物质再生资源蔗渣木聚糖为原料,在前期氨基三磺酸钠酯化法合成蔗渣木聚糖硫酸酯研究工作的基础上,对蔗渣木聚糖进行进一步的结构修饰,引入第二种具有抗HIV活性的基团。结合计算机辅助药物分子设计法,进一步与二茂铁酸类衍生物、三羟基苯甲酸、对羟基苯甲酸系衍生物、磺基水杨酸、阿魏酸、乙酰水杨酸等多种具有生物活性的有机酸、功能性单体进行催化酯化、接枝反应,引入第二种抗HIV活性基团,优化反应路线与取代度等参数,构建多系列具有双活性结构的高效抗HIV活性蔗渣木聚糖目标衍生物。采用分子模拟计算方法,计算目标产物的链结构、构象与分子优化构型,构建目标分子的高级结构。取不同取代度或生物活性基团含量不同的目标产物,分别测定比较其抗HIV活性,对合成的抗HIV抑制剂与整合酶或肽链之间的结合模式进行探讨,进一步研究构效关系与抗HIV活性作用机制。 系统研究了以蔗渣木聚糖硫酸酯或其他酯化衍生物为先导物,进一步与二茂铁体系（二茂铁甲酸、对二茂铁苯甲酸、1,1-二茂铁双甲酸）、水杨酸体系（水杨酸、乙酰水杨酸、磺基水杨酸、对羟基水杨酸）、苯甲酸体系与三羟基苯甲酸系在适宜条件下进一步酯化,引入第二种抗HIV活性基团,构建合成了多种系列的双酯化修饰衍生物,获得了定向合成双活性抗HIV活性蔗渣木聚糖衍生物技术。硫酸酯化取代度最高达到了1.5以上,羧酸酯化取代度为最高达到了0.5以上。完成了30余种具有抗HIV活性的蔗渣木聚糖衍生物, 在设计合成酯化、双活性抗HIV活性蔗渣木聚糖衍生物基础上,将选择的9种HIV-1整合酶分别与已批准上市批准的治疗HIV-1感染药物Rilpivirine（利匹韦林）、蔗渣木聚糖硫酸酯和蔗渣木聚糖双酯化衍生物进行了对接评价打分,分别得到了共5*27组模拟结果。从筛选得到的对接状态来看,所选择的多种配体和受体都能给以较佳的结构状态进行契合,受体和配体间形成了较多的氢键,结合分子间的作用力,二者能够完成较好的对接模拟。HIV-1整合酶与已经上市的药物Rilpivirine对接模拟实验数据显示,对接评价较高的四种HIV-1整合酶分别为4CJP、4CHN、4CGD、4CF9。根据对接与实验测试结果综合分析比较,可以看出,蔗渣木聚糖硫酸酯和二茂铁体系、水杨酸体系、苯甲酸体系与三羟基苯甲酸系数种目标产物行程的配体,与所选择的配体HIV-1整合酶具有较佳的对接评价,甚至高于已经上市的HIV-1感染药物Rilpivirine,最终模拟对接结果能够在模拟环境下取得较优的打分,可见目标产物对阻止HIV-1整合酶的自我复制具有一定正作用,能够在一定程度上控制艾滋病毒的自我复制和传播,从传播途径上控制艾滋病毒进一步恶化。 课题组得到了抗HIV活性机制研究的初步结果,系统完成了具有较高抗HIV活性的蔗渣木聚糖衍生物的体外研究筛选及构效关系,完成了10余种蔗渣木聚糖衍生物的抗HIV药物新剂型的临床应用前评价。 将从蔗渣中提取的木聚糖经过修饰改性,其理化性能得到提高和改善,功能特性和生物活性也得到增强,应用范围更加广泛。项目的实施具有良好的经济与社会价值,可提高广西甘蔗的经济效益,大幅度提高木聚糖的功能附加价值,促进广西经济的发展。所得产物易降解,不污染环境,是一种环境友好型产物。木聚糖的双酯化衍生物在医药、食品、环保、功能材料等领域具有广阔的开发应用前景,具有经济、社会和生态等多重效益。