[00112331]活性药物分子的温和氟化研究

氟化学的研究至今已有200多年的历史,现代氟化学的应用已深入许多领域．如医药行,材料行业、新型能源行业。将氟及含氟基团引入药物分子中已成为现代医药行业提高药品质量、发现高效新药不可或缺的手段[1]。据统计,2011年至2016年1月31日,美国FDA共批准新药188个,其中含氟药物42个,占比为22.34％ 含氟药物的治疗领域主要为抗肿瘤、抗感染、心血管系统以及呼吸、神经系统,且大型公司在含氟药物的研发中仍占主导地位,含氟药物具有十分广阔的市场基础,据不完全统计,在全球销售前200名的药物有29个为含氟药物,其年销售额约320亿美元;而全球含氟药物的年销售额约400亿美元、综上所述, 含氟药物的市场前景广阔[2]。 纵然含氟有机物如此重要,但在自然界却鲜有存在。有机氟化物的制备之前是通过氟化试剂（如F2,XeF2、次氟酸、高价金属氟化物、NF类化合物等氟化试剂）有机合成方式间接氟化。这些化学氟化方法,反应和操作都较复杂,需要的设备比较苛刻;使用的氟化试剂毒性高或极不安全,有的非常昂贵;而且不易控制加氟量等缺点。另外一种就是通过电化学方法加氟。 目前有机物的电化学氟化方法有两种：一种是1941年,美国人Simons发明的一种全新的加氟的方法,那就是通过电化学的方法（electrical chemistry fluorination ,简称ECF）[3]。这种方法是全氟化。该方法经过几十年的发展已经成熟并且逐步工业化[5]。另一种是电化学选择性氟化,最早是由Schmidt在20世纪50年代提出的。经过Rozhkov, Fuchig ami等人探索和完善,正在形成一个新的研究热点[4]。 选择性电化学氟化是以有机溶剂 （如含EtN3·3HF的乙腈）为介质,在阳极上电解氧化得到部分氟化产物的方法。和电化学全氟化相比,电化学选择氟化的反应条件更温和,更加快速高效,更容易控制。由于在选择性氟化的有机物中已经得到了具有生物活性的药物以及有用的农药,这个领域已越来越引起人们的兴趣[5][6]。目前,将选择性电化学方法应用于药物活性筛选上,在世界范围内还是空白。 因此本研究就是通过电化学方法进行药物活性的筛选,并且无需分离,马上进行药物活性的检测。筛选得到的活性药物分子再进行分离纯化及有机合成,再通过细胞活性检测,找到可以应用于动物细胞实验的活性化合物。 具体研究内容如下： 第一部分：研究电化学方法的优化,包括溶剂的选择,氟化试剂的选择,电极的选择,氟化时间,电流强度等。 第二部分：将可氟化的药物分子进行蛋白结合实验,初步选出有活性的药物分子。 第三部分：将可氟化的药物分子中,选取其中产率较高的药物分子,再大批量氟化,再通过制备色谱分离纯化。 第四部分：将纯化后的药物分子经体外细胞活性实验,筛选出活性高于原药的药物分子。 第五部分：将上步得到的药物分子进行化学结构的确定。 第六部分：将结构表征完的药物分子进行有机合成。 本研究目标就是经过前期的药物筛选得到了活性药物分子,再有机合成较大量,可用于后期的动物细胞实验以及安全性评价等项目。 技术指标就是得到1-2个具有体外细胞活性,且纯度在99%以上的化合物。 本项目的创新在于电化学氟化与氟化新产物亲和能力检测的首次结合。关键技术和问题将取决于所选活性化合物的成功氟化与相应的反应后快速亲和能力检测。