[00112396]同型半胱氨酸通过调控Smad7甲基化致动脉粥样硬化的研究

动脉粥样硬化是严重威害人体健康的常见病、多发病,是心血管疾病共同的病理基础,因而其诊断和治疗方法也是临床研究的热点。本项目采用质谱甲基化方法发现了一个新的动脉粥样硬化相关的甲基化修饰基因—Smad7,它在人的动脉粥样硬化组织及动脉粥样硬化患者外周血中都呈现高甲基化状态,且外周血Smad7启动子区甲基化程度与血同型半胱氨酸（动脉粥样硬化独立重要的危险因素）水平及颈动脉斑块积分（可预测动脉粥样硬化事件发生）呈正相关。此人体研究提示：甲基化的Smad7可能是临床上动脉粥样硬化病变程度的预测指标和动脉粥样硬化新的治疗靶点,为动脉粥样硬化的诊断和治疗开辟新途径,从而造福广大患者。 为了进一步证实动脉粥样硬化的发生发展与同型半胱氨酸引起的Smad7高甲基化相关,我们进行了体外研究。血管平滑肌细胞为动脉粥样硬化病变累及的重要细胞,以往对其研究主要集中在增殖及合成代谢功能上,鲜见对其炎症通路的研究报道。因此我们原代培养人的脐静脉平滑肌细胞,检测在同型半胱氨酸刺激下,该细胞的炎症通路激活情况以及细胞内Smad7 mRNA和蛋白水平及其启动子区的甲基化情况。研究结果显示：同型半胱氨酸可引起原代人脐静脉平滑肌细胞内Smad7启动子区甲基化水平呈浓度和时间依赖性增加,从而导致Smad7表达降低,进而激活NF-kB炎症通路。此体外细胞实验补充了我们体内临床研究并进一步阐明同型半胱氨酸致动脉粥样硬化的表观调控的血管炎症机制,为动脉粥样硬化的药物治疗提供新的理论依据。