[00112765]医用高亲合性金属螯合剂羟基吡啶酮的设计制备及功能研究

金属离子在生物体的各种生命活动过程中起着重要作用,因此“螯合疗法”是治疗某些疾病的很有前景的方法,而将金属螯合剂应用于某些疾病的诊断也是非常重要的手段。本项目设计合成了多种铁螯合剂羟基吡啶酮（HPO）衍生物,为创新药物以及新型疾病诊断方法的研究奠定了理论基础。主要技术内容如下： （一）羟基吡啶酮衍生物的抗菌活性研究 针对由于耐抗药性致病菌的出现而导致许多抗菌素药效降低的问题,项目在国家自然科学基金、浙江省钱江人才基金、教育部留学回国人员启动基金的资助下,对羟基吡啶酮衍生物的抗菌活性进行了研究,取得了以下创新成果：1)建立了构建HPO六齿配体的方法,合成了多个系列结构新颖的HPO二齿配体、六齿配体和一系列基于HPO六齿配体的树形大分子螯合剂和聚合物螯合剂,2)建立了测定HPO六齿配体和大分子螯合剂的铁亲合常数的新方法,3)筛选出了一些对革兰氏阳性菌和阴性菌、和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）有较强抑制活性的HPO六齿配体,4)阐明了HPO六齿配体和树形大分子与其它抗菌药（如诺氟沙星、氯霉素等）配伍使用时能产生很强的抗菌协同作用。 （二）5-氨基酮戊酸/羟基吡啶酮作为光动力学疗法药物的设计合成及活性研究 5-氨基酮戊酸（ALA）-光动力学疗法在临床应用中的最大缺点是ALA难以被细胞吸收,生物利用度较低。在浙江省自然科学基金和浙江省科技厅国际厅国际合作项目资助下,针对这个问题,根据ALA的作用机理,课题组设计并合成了多个系列ALA-HPO缀合物（共29个化合物）以及多个含有ALA和HPO的树形化合物,筛选得到了一些在细胞水平上能显著提高ALA 药效的化合物,并对作用机理进行了探索。 （三）基于HPO二齿和六齿配体的荧光探针的研究 鉴于目前被很多课题组使用的用于检测细胞内动态铁的钙黄绿素存在选择性差的缺点,课题组在前期工作基础上,对基于HPO二齿和六齿配体的荧光探针进行了研究,得到如下研究成果：（1）合成了基于HPO二齿和六齿配体的油水分配系数可调的一系列荧光探针,这些新颖的荧光探针能通过细胞膜并保留在膜内,有效对细胞内的动态铁络合并改变其荧光强度,从而达到准确检测细胞内动态铁的目的。（2）基于这些合成的荧光探针,建立了通过荧光法来测定一些用常规方法难以实现对铁络合强度进行准确测定的新方法。这是国际上首次利用荧光法来实现铁络合强度测定的研究工作。（3）通过把荧光铁探针接在微粒上,建立了准确检测铁过载病人血清内非转运铁蛋白结合铁（NTBI）的含量,为铁过载性疾病的诊断和治疗提供了有效途径。