[00113576]坎地沙坦酯中试开发

坎地沙坦酯是一种化学结构独特，口服有效的高选择性血管紧张素Ⅱ型受体拮抗剂类抗高血压药，最早由日本和瑞典制药公司共同开发。该项目产品的合成，据国外文献报道是先合成四氮唑环，然后将酯基水解，再用三苯甲基将四氮唑环上的活泼氢加以保护，再成酯，脱三苯甲基保护。反应步骤较长，在保护反应中，尚生成较多的氧保护物，氧、氮双保护物，且反应不能完全进行，从而造成产物的纯度及产率得不到保障。此外，在脱保护反应需在强酸环境下进行，羧基上的酯很容易分解成杂质，而且脱下的保护基需通过柱分离方法才能除去，工艺复杂，从而使最终产品的制备成为困难。该项目产品的技术创新点：在工艺合成路线上有了重大的突破，即将咪唑环先水解、成酯，再合成四氮唑环，避免了四氮唑环上活泼氢的反应，使中间产物的产率、纯度有了大幅度提高。该工艺省去了四氮唑环上的氮保护和脱保护反应，既不存在选择性保护的问题，也避免了保护反应中所有可能副产物的生成，更不存在脱保护反应中坎地沙坦酯分解的问题，从而省去了柱分离操作，也使收率和产品质量相应提高，适于大规模生产。在硝基还原反应时，与传统催化氢化、铁粉还原工艺不同，该工艺路线采用均相催化还原法，反应条件温和，操作简便，产物易于提取，产率、收率较高。克服了后处理时使用大量强碱及盐酸，大大减少了生产废水对环境污染。坎地沙坦酯由于降压疗效确切，耐受性好，不良反应小等优点，已被临床推荐为抗高血压的一线药物，被认为可能取代一些传统的抗血压药物，所以市场前景广阔。目前坎地沙坦酯这一化合物在国内的用量约为1.5吨，国外市场的容量约为10吨。该产品是沙坦类新药原料，是作为ACE-I类药的更新产品，将逐步替代原有老产品，因此市场潜力十分巨大。我公司拥有先进完善的生产条件和和先进生产技术，产品推广后，有足够的生产能力保证客户需求。同时开发沙坦类系列抗高血压化合物，逐步形成沙坦类化合物总量1吨/年的生产能力，促进医药工业的发展。