[00113703]恶性肿瘤分子识别及生物相容性纳米靶向载药系统的基础研究

本成果属于分子影像与药物研究典型交叉学科的基础研究。 项目组将近红外分子影像技术与中国药科大学的药物研究优势相融合,针对生物相容性纳米系统的肿瘤靶向性、体内安全性、药物上载及控制释放等特性,从分子/细胞水平、器官水平及小动物水平进行了较为系统的研究,主要科学创新如下： 1、揭示了无机荧光纳米粒子的调控机制;发现几种低毒、高荧光效率、强抗光漂白能力的近红外无机纳米荧光物质,适合小动物活体内靶分子的长时间动态监测,解决了活体内深层组织荧光标记信号弱及稳定性差的问题。 通过调控纳米粒子的各组分、配比、反应条件等,调节纳米荧光物质的体内毒性、荧光强度、发射波长、粒径及溶解性等,揭示了无机荧光纳米粒子的调控机制,优化获得几种近红外荧光纳米物质,其荧光强度、稳定性及安全性满足活体内纳米药物载体的长时间动态监测,并建立了小动物近红外分子影像技术平台。其中由多种稀土元素组成的上转换纳米物质以及由IB、IIIA等族元素组成的低毒量子点,被国际权威杂志大篇幅报道,单篇引用都超100。 2、发现配体种类、偶联基团及方法对纳米荧光探针肿瘤亲和力的影响规律,优化构建了高灵敏识别肿瘤细胞及微环境的系列诊断探针,并为纳米药物载体提供高亲和靶向配体。 通过比较不同配体（FA、cRGD 、2DG、LDL、Met）、同一配体而不同偶联基团（GSH、丁二酸酐、酰胺键）等荧光探针对肿瘤细胞的亲和力,优化构建了多种高灵敏度肿瘤细胞识别探针,实现了体内外癌细胞分子水平的动态监测。 3、构建了多种肿瘤高特异摄取的纳米载药系统,显著增加肿瘤部位药物浓度,降低系统毒副作用。发现壳聚糖纳米胶束在表面修饰性、体内稳定性、生物安全性等方面具有临床转化的潜力。 将已筛选的配体修饰于多种生物相容性纳米载体表面,构建了多种肿瘤靶向纳米载药系统。优化药物上载效率,并通过引入外界刺激响应基团（光、热、PH等）,实现药物的定点定位定时的可控释放,使肿瘤组织药物浓度明显高于正常组织,达到高效低毒的效果。通过考察比较不同高分子材料（BSA、壳聚糖、水凝胶、脂质体等）纳米载体的特性,包括合成工艺、载药特性、表面易修饰性及毒副作用等,发现壳聚糖纳米胶束优于其他载体,具有临床转化的潜力。 本项目成果在国内外产生了广泛的影响,已经申请专利18项,发表论文119篇,其中SCI收录64篇,影响因子大于5的论文18篇,其中ACS nano的论文发表后,总的引用率达147次,SCI源引103次。国际著名杂志（Nature Material, Nature Review, Chem. Rev. , Chem. Soc. Rev.等）对我们的成果进行报道。本成果多次在光学权威性国际会议SPIE上做特邀报告。