[00113848]胚胎早期体轴发育决定的分子基础

研究背景： 体轴的发育与延伸对维持生物体个体的生长及器官的形成至关重要,其发育缺陷可导致多种人类遗传疾病。脊柱侧弯是目前青少年中最为常见的脊柱疾病,发病率高达3-4%,其中仅青春期特发性脊柱侧弯（AIS）在我国青少年中就有超过300万的患者,且仍在不断增加中。基于此,2021年国家卫健委已正式将脊柱弯曲异常筛查项目作为每年学生体检常规检查内容。但目前对脊柱侧弯的发病机制仍知之甚少,利用模式动物研究脊柱的发育,尤其是体轴的生长与延伸具有重要的意义。本研究依托国家自然科学基金优秀青年基金项目、面上项目、山东省重大科技创新工程等项目的资助,以斑马鱼、果蝇、海鞘等为模式生物,从发育与进化的角度,探究了管腔及体轴发育的分子机制,初步解析了脊柱侧弯发生的分子机理。 主要创新点： 1)体轴早期发育依赖于wnt信号的调控,我们发现了影响wnt信号的重要调控因子Gpx4,发现Gpx4可以通过调控Tcf/Lef水平抑制Wnt信号,影响背部组织中心的形成,进而影响体轴的发育与延伸。2)我们以海鞘、果蝇为模式,鉴定出了影响脊索、气管管腔发育的关键信号分子,提出了管腔体轴延伸的物理模型,解释了海鞘体轴延伸的分子机制;3)我们以斑马鱼为模型,筛选到了导致体轴发育异常的突变体,进而解析了纤毛缺陷导致斑马鱼体轴弯曲的分子机理,鉴定出影响体轴发育的完整信号通路。该信号通路不仅解释了纤毛在体轴发育过程中的作用机理,也从机制上解释了脊柱侧弯的潜在致病机制。更为重要的是,我们的研究成果帮助鉴定出多例存在脊柱弯曲的病人的致病基因,将基础研究与临床基因鉴定有机结合起来,对脊柱侧弯的分子机制研究打下了良好的基础。 成果及同行评价： 上述研究成果先后发表在Nature Genetics, PNAS, Nature communication, Development等著名学术期刊上,近年来被引近300次,相关研究成果分别被国际同行在PNAS, Current Biology等做了专文推介。依托这些研究成果,项目组成员先后获得国家自然科学基金杰出青年基金,重大项目及山东省泰山学者特聘专家等项目的资助。