[00114065]具有多靶点作用抗老年性痴呆候选药物XQ509的研究

本成果为“重大新药创制”科技重大专项”具有多靶点作用抗老年性痴呆候选药物XQ509的研究”课题资助所获得的自主原创新药XQ509的成药性研究成果。其中,药学研究已初步确定XQ509的生产工艺,合成已达到批量合成的规模、纯度和质量要求;加速稳定性试验显示XQ509在40°C和相对湿度75％的条件下非常稳定;并初步确定皮下注射剂处方及制备工艺。药效学研究显示,皮下注射XQ509（0.01-10 μg /kg）能够剂量依赖地改善东莨菪碱诱导的拟痴呆模型小鼠的学习和记忆功能,与1mg/kg的石杉碱甲作用相当,但效价强度约为石杉碱甲的100倍。皮下注射XQ509（0.1和1 μg/kg,21天）能够显著改善快速老化小鼠SAMP8的学习和记忆功能,效价强度约为利斯的明1000倍。病理学检测发现XQ509可显著地降低SAMP8小鼠海马部位Aβ斑块的形成,减少磷酸化tau蛋白（tau[pS396]）的含量。XQ509（500 μg/kg,ip,7天）能够抑制内毒素（LPS）侧脑室注射诱导的海马部位小胶质细胞活化,与40 mg/kg布洛芬（po）活性相当,提示XQ509具有中枢抗炎作用。在SHSY5Y-APP695转基因细胞株,XQ509可通过增加α分泌酶、降低β分泌酶的表达增加sAPP的分泌,降低Aβ40的分泌,提示该化合物可减轻AD疾病病理特征,具有遏制甚至逆转AD疾病进程的潜力。大鼠体内药代动力学实验结果显示,皮下注射XQ509的生物利用度为96.4%,血脑屏障透过性好,脑组织中半衰期较长,达19 h。XQ509既不是的P-gp底物也不是其抑制剂,排除XQ509与P-gp底物或抑制剂相互作用的可能性。XQ509在人肝微粒体中代谢稳定性较差,对CYP3A4亚型抑制较强,达到72％,对CYP2C19亚型抑制较弱,为44.9%。在大鼠胆汁中找到四个主要的XQ509体内代谢产物,超过99%的XQ509在大鼠体内经过代谢后以代谢产物形式排出体外。急性毒性实验显示Q509的LD50 大于利斯的明（78 mg/kg,ip vs 5 mg/kg,po）。重复给药毒性实验显示给予小鼠皮下注射XQ509（10 μg/kg,每日两次,共8 周）,未见明显毒性反应。遗传毒性实验结果显示XQ509对鼠沙门氏菌TA98 和TA100菌株无诱变作用,也无诱发CHL细胞微核率增加的作用。综上所述,新型AChE抑制剂XQ509生产工艺较成熟,质量稳定,与已上市药物利斯的明相比,XQ509具有高效、低毒和多靶点特性,作用机理明确,在药学、药理学和毒理学方面具备良好成药性,创新性和先进性明显,极有可能研发成为具有自主知识产权、疗效好、副作用小、市场前景大的抗AD新药。该课题及其相关研究已发表SCI论文8篇,获得国际国家发明专利4项,获得2011年“上海科技进步奖一等奖”,并建立和培养一只从事抗神经退行性疾病创新药物研发的科研队伍。