[00114300]一种制备头孢尼西或其药用盐及其中间体的方法

一、 课题来源与背景 头孢尼西钠为英国Glaxo Smith Kline公司开发的广谱、长效的第二代头孢抗生素,1984年在美国上市。头孢尼吸钠销售呈稳步增长趋势,市场前景广阔。2009年3月,卫生部发布了《关于抗菌药物临床应用管理问题的通知》,引导临床用药向抗菌谱均衡的第二代头孢倾斜。 因本品存在合成工艺难度大,产率较低,成本较高、使用剧毒试剂等问题,国内难以产业化,一直依赖进口。因此,为了满足日益增长的国内市场需求,为广大患者提供质优价低的药品,在国内实现头孢尼西钠产业化生产成为必然。 2004年,我公司首家攻克了头孢尼西产品工艺关键技术,取得原料和制剂生产批件,首家实现产业化生产,降低了患者经济负担,同时,为国内该制剂企业提供了一种优质的原料,促进行业发展。 二、技术原理及性能指标 头孢尼西是人工设计的化合物,需要用合成方法进行制备。我公司在文献报道的基础上,通过不断研究和改良,自主开发出更合理的产业合成路线,采用烷基磺酸代替原有技术中的BF3作为TSA或其盐与7-ACA或其盐反应的催化剂,以7-ACA为起始原料,经与侧链A缩合得BP1,然后与侧链B反应,并在酸性条件下脱去甲酰基,料液经脱色处理、萃取、低温处理得到头孢尼西酸,再经成盐、无菌过滤得到头孢尼西钠无菌粉。与原有技术相比,合成路线更简化,降低生产成本,减少污染,提高产品质量。对头孢尼西有关杂质进行更严格的控制,其中甲酰头孢尼西质量标准控制≤ 1.0%（现行药典标准不控制）,聚合物质量标准控制不得超过0.3%,较现行药典标准更严格。 （注： 简称TSA、BP1等全称请见专利说明书部分） 三、技术的创造性与先进性 1、国内首家上市：2004年,我司研发的头孢尼西原料药和制剂国内首家获得生产批文,最早实现产业化生产,填补了国内空白。 本项目自2000年起研究开发,至2004年先后完成了工艺路线筛选、合成、中试放大、产业化、质量研究和安全性评价研究。实现产业化和上市销售。 2、技术先进：自主开发出头孢尼西改良的合成路线,采用烷基磺酸代替原有技术中的BF3作为TSA或其盐与7-ACA或其盐反应的催化剂,改变合成工艺技术路线,克服了原有技术制备头孢尼西钠盐所带来的较多毒废气体、成本高、质量不稳定等问题 ,解决了反应率过低的缺陷,提高了产品质量,降低了成本,减少了有毒废气的排放,提高了工艺参数和杂质控制方法。 四、技术成熟度高,抗菌谱广和安全性好 该工艺流程简化,成熟度高,操作方便,重复性高,成本低,污染少。经长期的规模生产证实,该技术质量稳定,适用于产业化大生产。产品临床上用于治疗敏感细菌引起的各类感染,产品安全有效。 五、应用情况 新技术的应用有效提高了产品的质量,降低了生产成本,降低能耗,提高了市场占有率。2009年销售额4000多万元, 2010年销售额增长至5000多万元。原料药的历年销售额均为国内第一。2009-2011年原料药和制剂累计销售额超过1.2亿元,创造税收超过1000万元。客户反映良好,产品深受医生和患者好评。, 六、历年来获奖情况 该技术产品于2009年获得深圳市自主创新产品,2010年获得广东省高新技术产品,广东省自主创新产品等殊荣。