[00114488]基于理论计算的激酶不 可逆抑制剂功能基团反 应活性研究

肿瘤的发生、发展与细胞的生长、分化、凋亡等信号转导通路中某个环节的机制变化密切相关,信号传导通路上最重要的分子之一是蛋白激酶,越来越多的研究表明针对蛋白激酶开发靶向药物成为治疗相关肿瘤可行的手段。不过由于激酶组ATP结合部位的同源性和高度保守性使得获得高选择性的ATP竞争性抑制剂仍然相当的困难,基于可逆抑制剂进一步引入共价键作用即不可逆激酶抑制剂成为新型激酶抑制剂发展的重要策略。而以ATP结合区域非保守分布的半胱氨酸为靶点的激酶不可逆抑制剂因其能够取得更高的选择性,理论上无限强的结合活性以及通过诱导目标激酶蛋白降解来更加彻底的抑制其所诱导的信号通路越来越成为人们设计的目标。虽然目前有多种官能团能够引入共价作用机制可供选择,但它们在酶环境下的化学反应活性的理论信息非常的匮乏,这种理论信息依据的缺乏,极大的阻碍了激酶不可逆抑制剂的规模化开发,使得对反应功能团的系统研究就成为激酶药物设计亟待解决的关键科学问题。 近年来尽管以结构药物设计和高通量筛选为代表的激酶抑制剂的开发方法取得了巨大的成功 。不可逆的靶向抗癌药物的研发是近年来靶向激酶抗癌药物研发的一个热点,通过选择合适的不可逆反应基团取得高选择性的抑制能力是本项目的取得的突破和创新点。虽然目前有多种的不可逆抑制剂的官能团可供选择,其化学反应活性的理论信息仍然非常的匮乏,这极大的阻碍了激酶不可逆抑制剂的规模化开发。 本成果以核磁为核心,结合药物化学,分子生物学,计算机理论设计以及细胞生物学等多学科交叉的模式研究了不可逆激酶抑制剂反应功能团的活性规律、表征亲电功能团-半胱氨酸的反应活性规律图,形成激酶不可逆抑制剂系统的反应功能团数据库,直接给激酶不可逆抑制剂的反应功能团的引入这一基本问题提供理论支持和应用选择。为大规模的开发和应用激酶不可逆抑制剂提供理论基础和先导性实验验证。能够为基础研究和临床研究提供进一步研究的工具分子和基本指导。