[00114558]五味子酚调控SIRT1-PGC1α信号通路抗痴呆作用研究

《五味子酚调控SIRT1-PGC1α信号通路抗痴呆作用研究》系2014年齐齐哈尔市科学技术社会发展攻关计划项目。 痴呆是一种以进行性认知功能障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病,发病率高,病因不明,发病机制复杂,仍然是全世界研究的一个热点。目前临床常用的抗痴呆药物主要为胆碱酯酶抑制剂（包括：安理申、哈伯因、艾斯能、加兰他敏等）和美金刚。但这些药物对痴呆的治疗仅能延缓疾病进展、缓解症状,且毒副作用大。需要寻找新的干预措施延缓甚至逆转 AD 的病程。现在中医药治疗痴呆已成为热点,一些复方制剂如复智散,智脑胶囊,增智灵口服液等,临床效果明显。祖国传统医药资源丰富,药用价值高,对其单体及活性成分的开发是必然趋势。氧化应激被认为是导致痴呆的主要原因之一,找寻可以清除自由基和对细胞氧化损伤有保护作用,具有神经保护潜能的天然物质也已成为学者新近关注的热点。五味子酚是从五味子中提取的抗氧化活性最强的木脂素类成分,具有显著的抗氧化活性并可保护氧自由基引起的心脏、肝脏、线粒体损伤和神经细胞损伤,近几年来的药理学研究表明五味子酚或其衍生物是十分具有开发价值的抗氧化剂。抗氧化剂可以清除自由基,减少细胞氧化损伤,延缓痴呆的进程和发展,可用于痴呆的治疗。因此将五味子酚开发成为抗痴呆药物前景广阔。 沉默信息调节因子1（ silent information regulator 1,SIRT1）,属于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）依赖的蛋白去乙酰化酶,与细胞增殖、分化、衰老、凋亡和代谢密切相关,在氧化应激中起重要作用。SIRT1 参与体内多种生理功能的调节,在多种生物体模型中具有延长寿命的作用,同时对多种损伤具有保护作用。而且 SIRT1 在神经系统也发挥重要作用,研究表明 SIRT1 对维持正常的认知功能及突触的可塑性非常重要。如 SIRT1 的激活增强了突触的可塑性,而SIRT1 功能的丧失,则会对突触的可塑性过程产生损伤。进一步地研究发现 SIRT1 的这种功能是通过脑内特异的小 RNA（micro-RNA）对 cAMP 反应结合蛋白（CREB）表达的转录后调节实现的,由此可最终产生对突触可塑性,包括长时程增强（LTP）和长时记忆的影响。与上述实验研究相对应的临床检测结果是,AD 患者顶叶皮层中的 SIRT1 含量明显的下降（信使 RNA 含量下降了29%,蛋白含量下降了 45%）。现有的证据显示：在 AD 病理过程中,Aβ 的毒性发挥重要作用,可能导致 SIRT1 的表达下调。那么五味子酚是否会通过影响 SIRT1 通路发挥保护作用呢？本研究的科学假设是：五味子酚可能通过上调 SIRT1 含量,改善痴呆动物的学习和记忆功能,从而发挥神经保护作用。 过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子1α （PGC-1α） 是新出现的在抗氧化应激系统中起关键作用的转录调节因子。SIRT1 激活将会保持PGC-1α 去乙酰化,阻止了蛋白酶体降解PGC-1α,从而增强 PGC-1α 介导的转录激活作用,上调抗氧化酶（ 如 SOD1、SOD2、谷胱甘肽过氧化物酶 1）的基因表达,清除氧化应激产生的活性氧,提高组织抗氧化能力,保护细胞免受活性氧的损害。SIRT1/PGC-1α 路径可能成为治疗神经变性疾病潜在的靶点,为痴呆防治开辟新的途径。本研究首次从体内、体外实验的基础上阐述五味子酚的抗痴呆作用,探讨其机制,同时对SIRT1/PGC-1α通路是否参与了五味子酚的抗痴呆作用进行研究。动物实验结果显示五味子酚明显缩短痴呆小鼠找到平台的潜伏期及游泳路程,延长小鼠在平台象限的游泳时间,显著改善痴呆小鼠的学习记忆能力。其效果优于目前临床用于治疗老年性痴呆的胆碱酯酶抑制药加兰他敏。细胞实验结果显示五味子酚是通过上调SIRT1蛋白的表达,降低Tau蛋白的磷酸化,保护SH-SY5Y细胞免受H2O2损伤。 AD是一种进行性神经退化性疾病,重症患者认知功能严重损害,甚至精神行为异常,给家庭及社会带来沉重的负担。由于病因及病理机制不清,目前尚无有效的治疗手段。寻找新的干预措施延缓甚至逆转 AD 的病程非常重要。而SIRT1的热量限制、神经保护及调控血管内皮细胞再生等作用己得到了广泛关注,并且也在AD研究中取得了一些显著成果。近年的研究显示,SIRT1 在 AD 中可能通过 p53、FOXOs、NF-κB 和 Rho-ROCK 途径减少脑内 Aβ 的生成或拮抗 Aβ 而发挥神经保护作用。随着 AD 发病过程中 SIRT1 神经保护作用进一步阐明,我们对 AD 的发病机制将有进一步的认识,而且有可能发现潜在的有效防治 AD 的靶点。