[00114698]注射用美罗培南的产业化技术开发

抗菌药物的研究,已经逐步从典型的β-内酰胺抗生素研究领域转向非典型的β-内酰胺抗生素研究领域。在对诸如青霉烯、碳青霉烯、氧头孢烯、碳头孢烯的研究中,上市品种以及处于临床或前期临床研究的品种就多达十几个。从1976年硫霉素的发现至今,世界各国药物学家已相继发现和开发了一系列的新碳青霉烯抗生素,此类抗生素最主要的特点是不仅有极强的抗菌活性,极广的抗菌谱,而且对多种β－内酰胺酶高度稳定,对头孢菌素耐药菌仍能发挥强效的抗菌作用,细菌对该类药物和其他β－内酰胺类抗生素不存在交叉耐药性。我国在该领域的开发研究较晚,迄今为止仅有亚胺培南、美罗培南、比阿培南等在国内开发上市。 美罗培南由日本住友制药公司与英国ICI制药公司开发,1994年在意大利上市。1999年进入我国市场,是国家医保乙类用药,目前已在多个国家批准上市。美罗培南是一种新型的非肠道给药的半合成碳青霉烯类抗生素,也是第一个应用于临床的的1β-甲基碳青霉烯类抗生素,具有良好的化学稳定性。其抗菌谱广、抗菌活性强,对产酶耐药菌株无交叉耐药性,不良反应发生率低,被作为治疗重度混合菌感染的首选药物之一。 本项目重点研究美罗培南及注射液的合成工艺、产品质量研究、稳定性研究等关键技术。在以下方面进行创新： （1）开发了一种美罗培南原料的合成方法,反应使用氢转移催化还原法,条件温和,工艺稳定,总收率稳定在65％～ 80％;反应所用溶剂和催化剂均可以回收套用,大大节省原料成本,所得产品纯度稳定在99％以上,适合规模化生产,为制备培南类化合物提供了一种新的思路和方法。 （2）创新了美罗培南的精制方法。利用美罗培南极易溶于二甲基甲酰胺且在溶液中稳定的特性,将美罗培南粗品溶解于二甲基甲酰胺,进行析晶,分离、洗涤、干燥得到美罗培南精制品。明显减少了溶解剂和析晶剂的消耗,产品纯度高、杂质少,适合工业化生产。 （3）研究改进了一种新的美罗培南粉针制备工艺。由美罗培南、碳酸钠等组成,并优化最佳质量比。该处方产品稳定性更好,其粉体间形成的骨架和空隙,使产品的溶解性提高,成品率大于99%,且产品复溶性好。获得发明专利,专利号：ZL 201210014120.8。 本项目通过对美罗培南原料及其制剂的研发,进一步提高了产品质量,获得了更加利于产业化的生产制备工艺,获得生产批件,实现了美罗培南的产业化生产,产品稳定性好,纯度高,核心关键技术获得国家发明专利1项,为患者提供了更加安全有效的创新药物。