[00115000]人参皂苷抗心血管重构的作用与机制研究

本成果属中药药理学科学技术领域。中药人参为我国传统补益药类中药材,具“大补元气,补脾益肺,生津养血,安神益智”等功效。中医理论认为心血管重构符合气虚血瘀痰浊的病理特征。本项目在国家自然科学基金及贵州省科技基金等课题资助下,探索人参主要活性成分人参总皂苷（TG）、人参皂苷Rb1、Rg1、Re抗心血管重构的药理作用及机制,获得了系列研究成果。本项目共发表论文37篇,其中SCI收录13篇（累积影响因子：46.841）。代表性论文发表于Acta Pharmacol Sin（5.064,Q1）、Journal of Ethnopharmacology（3.69,Q2）、European Journal of Pharmacology（3.263,Q2）等本专业领域国际重要期刊。重要科学发现包括： （一）首次发现人参皂苷具明显抗心肌重构作用 在研究人参皂苷类化合物抗心肌重构的过程中首次发现PGF2α参与心肌重构与其激活Ca2+-钙调神经磷酸酶（CaN）信号转导通路有关,在一定程度上补充了心肌重构形成理论。随后以血管紧张素Ⅱ（Ang Ⅱ）及PGF2α诱导的离体培养心肌细胞肥大模型、腹主动脉缩窄所致大鼠左室肥厚及野百合碱（MCT）诱导的大鼠右室肥厚模型,观察人参皂苷类化合物抗心肌重构的作用及机制。研究结果发现人参皂苷可明显抗心肌重构,且作用机制涉及对CaN、细胞外信号调节酶（ERK）信号转导通路的抑制以及促进一氧化氮（NO）释放等。 （二）首次发现人参皂苷具有明显的抗血管重构作用 利用离体培养的血管平滑肌细胞（VSMCs）增殖模型及球囊损伤致大鼠颈总动脉内膜增厚模型发现人参皂苷具有可靠的抗血管重构作用,其作用机制为抑制ERK、CaN、TGF-β1/Ras/ERK1/2/Smad信号转导通路及VSMC增殖相关原癌基因如c-fos、c-myc及某些细胞周期蛋白表达,抑制VSMC表型转化;激活NO/eNOS/cGMP信号转导通路;减轻VSMC增殖诱发因子所致细胞脂质过氧化、减少氧自由基生成;通过抑制NF-κB活化减轻因球囊损伤造成的血管炎性反应,抑制Bcl-2表达,上调Caspase、Bax表达,促进VSMC凋亡。 该研究具有重要科学价值,关于PGF2α参与心肌重构形成及其信号通路的研究在一定程度上补充了心肌重构形成理论,为抗心肌重构药物作用靶点研究提供了新思路。本工作从整体动物和离体培养细胞病理模型两个层面入手,从药物效应和机制两个层次,重点研究了人参皂苷对参与心血管重构及相关信号转导通路的影响、其促进NO释放和抗氧化作用与抗重构效应的关系及人参皂苷对VSMC表型转化的影响等,在认识人参皂苷类化合物抗心血管重构机制方面取得重大进展。关于人参皂苷（Rb1、Rg1、Re和TG）抗心肌重构及机制研究,进一步丰富了对中药人参药理活性的认识,具有较高学术意义和应用价值。据此,我们以人参为主药,开发一个抗心肌重构的复方制剂,在贵州省中药现代化项目资助下,获国家发明专利2项。 该研究成果获得了同行广泛引用。如《科技检索报告》所述,所发表论文共被他人引用543次（在SCI中被他人引用200次）。其中,代表性论文被他人正面引用累计173次（在SCI被他引108次）。 相关成果受到国内外同行大量关注和正面评价,影响广泛。部分成果被引入国际著名出版商Springer公司、Elsevier公司等出版的论著,有力推动了国际上相关领域研究。中华医学会第二十六届理事会副会长暨中国工程院王辰院士在国际权威期刊Chest （8.308）进行肺动脉高血压中国肺血管疾病全球展望专题综述时,认为人参总皂苷可减轻肺动脉重构,降低肺动脉压力而改善MCT诱导的大鼠右心室肥厚;韩国建国大学Deok-Kun Oh教授在国际权威期刊Critical Reviews in Biotechnology （8.108）发表论文时引用并点评,认为人参皂苷具有抗血管重构的药理作用。加拿大国际顶尖医学博士类公立大学韦仕敦大学Morris Karmazyn教授等在Drugs （6.189）及Circulation Ation-Heart Failure （6.033）期刊发表论文时,引用本项目相关论文并点评,认为人参皂苷类化合物均具有抑制心肌重构等作用。课题组成员在中国药理学会第六届补益药理学术交流等对本项目作专题或壁报交流。同时,本系列成果促进了西部地区人才培养、团队和平台建设,所在实验室获批建成教育部重点实验室及特色民族药教育部国际合作联合实验室。这也是同行对本系列成果高度认可的结果。