[00115395]基于可成药生物碱衍生的全新化合物的生理活性与化学基础

我们长期从我国可成药生物碱天然产物中寻找化学结构独特、生物机制新颖的创新药物。 我们提出“以细胞成分为靶”的抗病毒研究新理论与新策略,并在从我国喹诺里西啶生物碱天然产物寻找抗病毒药物实践中得到充分证实与很好运用。由于化疗压力（靶点）不在病原上,难以诱导产生病毒耐药变异,由此研发的抗病毒新药具有不易诱导耐药及广谱抗病毒的优势。12N-吡啶甲基苦参醇（IMB144）具有中度抗HBV/HCV活性,主要通过下调肝细胞热应急同源蛋白70（Hsc70）mRNA的基因表达发挥抗病毒作用,具有不易产生耐药的特点,尤其适用于HBV/HCV患者的长期服用：为临床联合用药提供一个全新组分,成果已转化进入企业。12N-三氟甲基苯磺酰苦参烷（DB-1）对敏感及耐药柯萨奇A/B型病毒均显示良好活性,为柯萨奇病毒引起的心肌炎治疗及应对突发传染性疾病提供成药性高的候选物。 12N-氯苄槐定醇（IMB08）对敏感及耐药肿瘤细胞均显示较好活性,主要通过抑制自噬发挥抗肿瘤作用。12N-p-三氟甲氧基取代苯磺酰苦豆碱（KD50）是一个肿瘤免疫小分子抑制剂,在体内外均显示良好的抗肿瘤活性。12N-苯磺酰苦参烷（DB-13）是一个降糖作用明确,安全性高、成药性高候选物,正在进一步开展临床前研究。 此外,我们在长期开展小檗碱降脂/糖的研究中,进一步探索与扩展了异喹啉类生物碱天然产物的其它生物活性,发现此类天然产物一类拥有多种生理活性的化合物。8-苯甲酰氧基环化小檗碱氯化物（A35）是TOPI和TOPII的双重抑制剂,是一个良好抗肿瘤候选物。13-正壬基原小檗碱氯化物（B-10）对耐药和敏感结核杆菌均显示出较好的活性,具有全新的抗结核作用机制。9-芳酯基取代环化小檗碱是一类对革兰氏阳性耐药菌有独特作用的新型化合物,尤其对MRSA的MIC达0.06ug/ml,是喹诺酮类的近300倍,显示出潜在的应用前景。 由此构建了一个自主创新、千余个喹诺里西啶或异喹啉类生物碱衍生的化合物库,阐明了其生理活性与化学基础,丰富与发展了我国生物碱天然产物的化学类型、结构种类以及药用功能,发现2个成药性高的候选物,一个已成果转化进入企业：一个正在成果转化。本项目共发表相关论文30余篇,授权发明专利6项,申请发明专利5项：获得近20项国家以及省部级基金的支持。获中国产学研合作创新成果奖（2013）、江苏医学科学技术奖（2014）及中国药学会科技进步二等奖（2016）等奖项。