[00115487]头孢噻肟钠合成新工艺研究

头孢噻肟钠系第三代头孢菌素，其化学名称为（6R,7R）-3-[(乙酰氧基)甲基]-7-[（2-氨基-4-噻唑基）-（甲氧亚氨基）乙酰胺基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐。它具有广谱、高效、耐酶、毒副作用小的特点，是唯一进入《国家城镇职工基本医疗保险药物》甲类目录的第三代头孢菌素。头孢噻肟钠由德国Hoechst和法国Roussel公司联合开发，在1977年研制成功，于1980年上市，其粉针剂的商品名为Claforn，目前国内广东珠海联邦制药有限公司、黑龙江哈尔滨大中药业有限公司等厂家生产。上海新亚药业有限公司自获得制剂批文后亦于大量生产，但原料药依赖进口，随着头孢噻肟钠市场销售份额的增长，产量也逐年上升。公司本着降本增效的原则，决定一条龙生产，原料与制剂配套，做到肥水不外流。于2000年6月正式立项，由公司研究所自主开发，成立了头孢噻肟钠原料药合成研制组。头孢噻肟钠合成主要分为二步。第一步以7-ACA和苯并噻唑活性酯为起始原料，用相转移催化的新方法，缩合生成头孢噻肟酸；第二步头孢噻肟酸与醋酸钠成盐，再与异丙醇结晶，制得头孢噻肟钠原料药，质量符合2000年版中国药典标准。该项目主要技术指标已达国际先进水平。具体表现为：1、加入N-甲基吗啡啉作相转移催化剂，迄今未见国内外报导，属国内首创。头孢噻肟酸合成摩尔收率达95%～96%，与国内外报导的相比，具有操作简便，生产周期短，收率高等优点。2、由于其钠盐结晶过程存在收率低，产品质量差等缺点，被列为国家“九五”重点科技攻关项目，并要求结晶一步收率达87%以上。研制组采用异丙醇作结晶溶剂，操作上无需加入晶种，一步收率突破91%，含量超过92%（药典含量≥86%）。3、用异丙醇代头孢噻肟酸合成的传统工艺所用的四氢呋喃，降低了产品的制造成本。 该项目整个工艺流程使用无剧毒溶剂，使用的溶剂回收套用，符合环保安全要求。由于该项目合成技术先进，反应条件成熟，收率高，生产周期短，宜于工业化生产。目前，公司已获得头孢噻肟钠原料生产批文，该工艺正移交生产车间，近期可望投入生产。