[00115498]新型抗疟疾药物的研究与开发

随着一线抗疟药物青蒿素和氯喹耐药现象的日益严重,新型抗疟疾药物的开发显得尤为迫切。实验发现,细胞水平及体内小鼠水平的药效评价结果显示茚地那韦的代谢产物——羟基茚地那韦（M7）比原药茚地那韦具有更好的抗疟效果,提示M7是很具前景的候选抗疟药物。但由于化学合成工艺的问题无法获得大量化合物在猴模型中开展进一步实验,因此项目变更为开发靶点特异性抗疟药物——以疟原虫天冬氨酸蛋白酶（PMV）为靶点的抗疟药物开发。PMV是疟原虫在宿主红细胞中生存的必须基因,对疟原虫向宿主红细胞输出数百个自身蛋白以构建适合其生长的微环境有重要作用。以PMV为靶点的抗疟药物开发对于疟原虫将来可能出现的耐药可及时调整和修改药物的化学结构,以对抗疟原虫的耐药,是一种全新的药物开发策略。项目变更后,从GSK公司公布的具有抗疟活性的几千种化合物中筛选出三种不同骨架结构的化合物,并对化学结构进行修改、合成,利用人恶性疟原虫3D7虫株进行体外筛选,挑选出先导化合物;同时结合鼠体内药效学实验、药代动力学及微粒体等实验,目前筛选出一系列半数抑制浓度（IC50）在低微摩尔级的先导化合物,确定了1个新药候选物,项目进展顺利并取得阶段性成果,研究成果在SCI刊物中发表,并申请了一项美国专利,项目还得到了医学部中美合作基金的资助。总之,开发靶点特异性抗疟药物不仅是对有限的一线抗疟药物的补充,也为将来可能出现的耐药问题提供解决依据,具有重要的开发价值。项目实施以来,共发表论文4篇,申请专利2项,获得中美合作项目资助180万。