[00116021]一种药物中间体二芳基酮化合物的合成方法

①课题来源与背景：有机合成领域尤其是药物合成领域中,酮类结构是许多药物、功能材料中所必须的结构,酮类化合物的结构修饰或改造方法也是科学工作者所普遍关注的热点问题。在酮类化合物中,芳基酮由于兼具羰基和芳基的双重反应活性,从而具有非常重要的地位和作用,其经常作为药物中间体来应用。也正是由于芳基酮类化合物的如此重要的作用,人们对其合成方法进行了大量的深入研究,但现有技术中的合成芳基酮类化合物的多种方法均存在产率过低等缺陷。因此,如何简单、高产率的合成芳基酮类化合物,仍是目前的研究热点和重点,这也正是本发明的出发点。 ②技术原理及性能指标：室温下,于氮气氛围中,向适量有机溶剂乙二醇中,加入100mmol上式（ I ）化合物、120mmol上式（ II ）化合物、10mmol催化剂NiCl2（ PCy3 ）2、150mmol氧化剂硝酸铈铵、150mmol碱DMPA和10mmol促进剂（为2 .5mmol乙酸镉与7 .5mmol硝酸锶的混合物）,然后升温至60℃,并在该温度下搅拌反应10小时;反应结束后,将反应液趁热过滤,调节滤液的pH值至中性,然后用饱和食盐水充分洗涤,再加入乙酸乙酯萃取2-3次,合并有机相,无水硫酸钠干燥、减压浓缩,所得残留物过硅胶柱色谱,以等体积比的丙酮和石油醚的混合液进行淋洗,从而得到上式（ III ）化合物,产率为95 .6％。 ③技术的创造性与先进性：当前合成类似药物中间体以异喹啉、喹啉或喹喔啉与醛的脱氢偶联反应,,受反应底物的化学结构限制,运用范围有限,且使用叠氮较危险,收率普遍较低。本发明提供了一种二芳基酮化合物的合成方法,该种方法以含取代基含取代基（硝基或卤素）喹啉与苯甲醇（苯环上取代基可以是C1C6的直链或支链烷基化合物）为原料,以二（三环己基膦）氯化镍（ NiCl2（ PCy3 ）2 ）为催化剂,硝酸铈铵为氧化剂为NaOH、二甲氨基吡啶（ DMPA ）、1 ,4-二氮杂二环[2 .2 .2]辛烷（ DABCO ）、四甲基乙二胺（ TMEDA ）、碳酸钠、叔丁醇钾、乙醇钠或N ,N-二异丙基乙胺（ DIPEA ）中的任意一种为碱,以乙酸镉与硝酸锶的混合物为促进剂合成多种二芳基酮化合物。 本发明开创性的喹啉衍生物与各种苯衍生物偶联反应,,原料多样化,通过催化剂、碱、促进剂和有机溶剂的综合复配和协同,合成更多种类二芳基酮化合物,且减少反应工序,提高了收率,该法合成的系列化合物收率都在90%以上。 ④技术的成熟程度：适用范围和安全性 本合成方法条件温和,反应平稳、质量稳定、工艺简单、操作方便、适合规模化生产。催化剂用量少,可再生,溶剂也回收。本发明现处于成熟应用阶段,包括用于理论研究,合成各类二芳基酮试剂和医药工业,合成抗组胺药哌克昔林、发作性睡眠治疗药莫达非尼以及新型强效脑血管扩张药氟苯桂嗪等的中间体。目前公司利用该技术可实现年产100吨氟苯桂嗪中间体的目标。由于该方法工艺简单,原料转化率高,安全高效,未来会随着医药工业的发展应用越来越广范。