[00116752]lncRNA JPX-miR33a-Twist1调节轴在肺癌转移中的作用和分子机制

上皮间质转化（epithelial-mesenchymal transition, EMT）是肿瘤细胞发生转移过程中的一个关键步骤,EMT诱导转录因子-Twist相关蛋白1（Twist-related protein 1, Twist1）的激活是启动癌细胞发生EMT的开关。本课题组在前期研究中发现微RNA（microRNA, miRNA）miR-33a通过负调控转录因子Twist1的表达影响肺癌的体内转移。生物体内各种蛋白质编码mRNA和非编码RNA之间并不是孤立地发挥作用,它们可能互为竞争内源性RNA（competing endogenous RNA, ceRNA）,通过竞争性结合相同的miRNA影响各自在细胞中的功能。本课题组在前期还发现长链非编码RNA（long non-coding RNA, lncRNA）通过调节miRNA表达影响细胞生长增殖和凋亡,同时生殖相关基因PCNX作为癌基因Skp2的ceRNA在肺癌中发挥重要作用。但是否存在肺癌转移相关的lncRNA与Twist1互为ceRNA,以及形成的lncRNA-miRNA-Twist1调控轴在肺癌细胞发生EMT过程及其体内肿瘤转移中的作用和分子机制尚不清楚。本项目拟在新发现的miR-33a-Twist1调控关系基础上,寻找与Twist1 mRNA竞争结合miR-33a的lncRNA（已部分完成）,阐明在NSCLC中高表达的lncRNA JPX竞争调节Twist1的分子机制,以及lncRNA JPX-miR33a-Twist1调控轴在NSCLC细胞发生EMT以及肺癌体内转移中的作用机制和临床意义。本项目研究结果将为lncRNA与miRNA相互调控在肺癌转移中的作用机制提供新的理论依据,对肺癌的分子靶向治疗提供新思路。 通过研究,我们发现：（1）筛选获得与miR-33a-5p有相互作用且在肺癌组织中高表达的lncRNA JPX;（2）lncRNA JPX在肺癌组织和细胞中上调且定位于细胞质中;（3）lncRNA JPX与临床病理因素中的肿瘤大小及TNM分期有关;（4）lncRNA JPX是miR-33a-5p的直接靶标;（5）lncRNA JPX促进肺癌细胞的生长、增殖、迁移和侵袭;（6）lncRNA JPX作为竞争性内源RNA与Twist1靶向miR-33a-5p;（7）过表达lncRNA JPX可恢复由miR-33a-5p导致的抑癌作用;（8）lncRNA JPX与Twist1在肺癌组织和细胞中共表达;（9）lncRNA JPX促进裸鼠体内肺癌细胞的生长;（10）机制上,lncRNA JPX通过调控miR-33a-5p来调节Twist1的表达从而活化Wnt/β-catenin信号通路。