[00117120]老年性白内障发病机制及系列新型药物开发研究

1、项目背景 白内障是最常见的致盲原因之一,是严重影响人类健康的常见病、多发病。由老化所引起的老年性白内障占有绝大部分的比例。老年性白内障的主要特征是晶状体浑浊,晶体蛋白之间的无序聚集是产生晶状体浑浊的重要原因。翻译后修饰（Post-translational modification ,PTM）异常,可促使晶状体内可溶性蛋白的高级结构遭到破坏,从而使巯基暴露,蛋白之间进行非特异性聚集,产生不溶性晶体蛋白。又由于血视网膜屏障的存在,不溶性的晶体蛋白终生聚集于晶状体内难以排出,使晶状体逐渐由清澈透明变为混浊,最终发展为白内障。因此,针对该病的发病机制,设计有针对性的治疗及预防药物,至关重要。 2、主要研究成果 本课题基于课题组10余年研究经验,作出如下贡献： 1)进一步明确了老年性白内障发病的新机制; 2)提出了“部分封闭晶体蛋白的巯基,可以减缓晶状体蛋白无序聚集,进而延缓晶状体浑浊的作用”的假说; 3)用多种方法验证了所提假说的正确性; 4)设计或筛选了多种新型抗晶状体浑浊的药物（DTT,叔丁醇,TPCK,microRNA-326抑制剂）。 3、关键创新点 1) 明确了βB2晶状体蛋白是一种晚基因产物,在晶状体中的表达具有独特的时相性变化,即在出生2周后含量快速增长,在晶状体蛋白总量中所占的比例逐渐增加,而后维持高水平。 2)构建βB2基因敲除小鼠模型,发现βB2 基因敲除小鼠在出生六个月后易发生皮质性白内障,其程度随年龄增长而加重,这在国内外是首次报道。 3)根据白内障形成机制,设计DTT,叔丁醇及TPCK药物治疗白内障,并产生一定效果;microRNA-326抑制剂的设计也是国内外首次探索。 4、专利论文 1)论文：28篇,其中SCI论文9篇。 2)专利：共5项,已授权3项,已受理2项。 3)培养研究生7 名。 5、应用推广及产生的经济效益情况 1)首次建立βB2基因敲除小鼠模型,国内外尚无类似模型报道。其中一篇SCI文章“Targeted knockout of the mouse βB2-crystallin gene（Crybb2） induces age-related cataract.”被国内外同行引用40次,其中不乏高影响因子的文章。 2)白内障已成为影响中国人生活质量的重要致病原因,本发明有针对性地深入研究DTT、叔丁醇、TPCK等药物,并对其进行了优选和拓展,开发了这些药物的药用用途,这些药物既具有晶体蛋白受热聚集变性的作用,又是有效的自由基清除剂,另外还可增加组合物的渗透能力;副作用小,外用为主;药物释放快,所需剂量小,符合预防为主的原则。且药理作用较强、性质稳定、并且质量稳定,为预防、诊断、检测、保护、治疗白内障提供了一种新的药物来源。 3)实验证明DTT及其类似物对于紫外线所致晶状体损伤具有良好抑制作用,高原紫外线致眼晶状体损伤是高原居民的多发病之一,如果本产品研制成功可作为防治高原紫外线致眼晶状体损伤的药物,可以更加有效地发挥社会效益和经济效益。 4)由于未找到合作开发产品单位,所以这些专利暂未实现转化。