[00117706]叶酸-多肽复合物介导的靶向抗肿瘤前体药物及其制备方法

本发明公开了一种叶酸－多肽复合物介导的靶向抗肿瘤前体药物,其结构通式为X-ASGP-Cyt,并公开了一种典型的前体药物叶酸－多肽－阿霉素。本发明同时公开了所述前体药物的制备方法,利用特异性底物丙氨酰丝氨酰甘氨酰脯氨酸（ASGP）多肽为连接子,将其游离羧基对阿霉素等抗肿瘤药物的游离氨基进行酰化修饰,而将其游离氨基与叶酸的羧基相连,成功合成携带有在肿瘤间质细胞周围选择性水解的多肽结构和对肿瘤细胞上的叶酸受体有高亲和力的叶酸的酶激活式靶向抗肿瘤前体药物,达到加快该类抗肿瘤药物主动向特定肿瘤组织的富集,在肿瘤组织周围水解释放出细胞毒性药物的靶向性的目的。 本发明的一个目的是提供一种叶酸－多肽复合物介导的酶激活式靶向抗肿瘤前体药物。 本发明的另一个目的是提供所述前体药物的制备方法。 本发明还有一个目的是提供所述叶酸－多肽复合物介导的酶激活式靶向抗肿瘤前体药物的药物组合物。 本发明的有益效果是： 本发明基于肿瘤间质细胞含有特异性高表达的肤链内切酶,利用其特异性底物丙氨酰丝氨酰甘氨酰脯氨酸（ASGP）多肽为连接子,将其游离羧基对阿霉素等抗肿瘤药物的游离氨基进行酰化修饰,而将其游离氨基与叶酸的羧基相连,成功合成携带有在肿瘤间质细胞周围选择性水解的多肽结构和对肿瘤细胞上的叶酸受体有高亲和力的叶酸的酶激活式靶向抗肿瘤前体药物,达到加快该类抗肿瘤药物主动向特定肿瘤组织的富集,在肿瘤组织周围水解释放出细胞毒性药物的靶向性的目的。 合成得到前体药物的特点是：一、在叶酸导向作用下,选择性地富集到肿瘤组织周围,而在正常组织周围较少存在;二、经过多肽修饰的抗肿瘤药物的毒性降低,几乎不破坏正常细胞的生长;三、这种多肽在肿瘤组织周围的肿瘤间质细胞的作用下才能被特异性水解,游离出的抗肿瘤药物能发挥正常的细胞毒性作用,破坏肿瘤细胞的生 长,杀灭肿瘤细胞,而叶酸和多肽对正常组织无毒无害。 同时本发明研究得出了方便易行的前体药物的制备方法,具有良好的医药领域应用推广价值。