[00117919]一种使盐酸法舒地尔对光稳定的方法以及由此方法得到的组合物

本项目所属生物医药领域,主要研究内容为盐酸法舒地尔原料药的合成方法及其注射剂的制备。目前已上市的法舒地尔原料药存在较高的不良反应发生,综合现有国内国际专利、文献、生产工艺条件等多方面因素分析,主要原因是原料合成过程中引入的微量杂质（质量标准项下有关物质项）具有光不稳定性,有关物质见光分解导致药品不良反应发生的风险大大提高,针对这一难题,我公司设计了全新的合成工艺路线,由于中间体5-异喹啉磺酰氯盐酸盐不稳定,无法进行质量控制,为保证和提高法舒地尔的产品质量,公司采用了性质稳定5-异喹啉磺酸做为起始原料,自制5-异喹啉磺酰氯,以高哌嗪和三乙胺为成盐溶剂,从而避免了成盐过程中对光不稳定的有关物质的产生,该生产工艺经验证,杂质A、总杂等有关物质含量已降低到“未检出”的水平,从根本上解决了产品的光不稳定性,从而大大降低了盐酸法舒地尔临床不良反应的发生率。 由于盐酸法舒地尔具有光不稳定性,因此现有法舒地尔注射剂中有采用褐色避光容器上市的,也有采用波长为350nm的光的透过率在10%以下的着色性容器或被遮光性涂覆剂涂覆的容器包装上市的。公开专利申请200580008301.8公开了一种解决盐酸法舒地尔光分解的方法,pH在5以下可以保证分解率,随着pH值的升高分解率增加,透过率急速下降,pH=3时透过率只有70%。这样的结果具有以下不足： （1）pH值在5以下时,盐酸法舒地尔会见光分解有颜色反应,成黄色,这是透过率过低的原因之一,这无需借助检测仪器即可判断。 （2）盐酸法舒地尔见光分解后呈黄色,足以说明盐酸法舒地尔的少量分解,依然要求避光保存,这使得可见异物检查需要借助于仪器进行,本来可见异物检查只需目测。 （3）通过此方法获得的盐酸法舒地尔注射液需要在注射时用氯化钠或葡萄糖注射液稀释来减少酸对人体的刺激性。对比文件200580008301.8中人体pH和盐酸法舒地尔稳定的pH是一组矛盾,如果想提高盐酸法舒地尔水溶液的pH值以接近人体pH来减小因注射液同人体pH值之间的差异带来的刺激性,那么盐酸法舒地尔的稳定性将显著下降。以上三点不足不单纯给制备工艺以及安全检查带来诸多不便,更主要的是会给安全用药带来诸多隐患。 为了克服以上几点不足,本公司科研人员对盐酸法舒地尔的稳定性进行了积极而深入的研究,最终发现了羟苯甲酯能使盐酸法舒地尔光稳定的同时,对pH值没有特别的要求,但是为了适应药用的需要,只需将pH值保持在与人体pH接近的范围内即可。这样的发明创造不仅克服了以上不足与缺陷,还扩大了盐酸法舒地尔制剂的剂型范围。 我公司采用自主研发的盐酸法舒地尔原料药应用于注射剂中,使该剂型相较于市售产品更稳定,更安全。目前该产品已经入试生产试销售阶段,市场反应良好,具有很好的市场前景。