[00118257]肝损伤与修复的调控机制与临床防治策略

1、任务来源 本课题为国家自然科学基金面上项目＜靶向抑制MAC的形成促进小体积肝脏移植物再生和存活＞,项目编号： 30972797;＜扩大性肝切除术后肝损伤与修复的补体机制＞,项目编号：81160066;＜小鼠脑死亡供体肝移植的补体依赖性损伤与修复机制＞,项目编号：31370917;留学回国人员基金项目＜靶向调控补体终末途径促进肝脏再生的研究＞,项目编号：教育部jyb2010-01;广西壮族自治区人民政府特聘专家基金项目＜广西自治区肝脏损伤与修复分子医学特聘专家＞;广西教育厅项目＜广西高校肝脏损伤与修复协同创新团队＞和＜肝脏损伤与修复分子医学人才小高地建设创新团队＞;桂林市人民政府＜桂林市肝脏损伤与修复分子医学漓江学者＞;广西自然科学基金＜靶向性补体调控防治小体积综合征＞,项目编号：2013GXNSFCA019012;广西壮族自治区人民政府十百才基金＜广西十百千第二层次人才＞;广西科学研究与技术开发计划项目＜小鼠致死性肝衰竭的补体效应与干预研究＞,合同编号：桂科攻1140003B-79;桂林市科学研究与技术开发项目＜小鼠致死性肝衰竭的补体效应与干预研究＞,合同编号：20110119-1-8; 广西卫生厅重点科研课题＜外科重症肝损伤与修复的补体机制＞,合同号： 重2011006。本项目完成情况良好,各项性能指标均达到和超过完成任务合同书要求的指标。 2、主要技术与成果内容 1)主要技术内容：肝脏缺血再灌注损伤（Ischemia and reperfusion injury, IRI）与肝脏再生的研究是肝脏疾病领域的热点和难点。特别是肝脏外科领域肝脏切除、肝脏移植、严重创伤等,如何有效减轻IRI和改善肝再生一直是困扰肝脏外科专家的难点和重点问题。在国家自然基金（重点项目1项）、省部级基金的连续资助下,系统探讨了肝脏损伤与修复的补体依赖性机制及调控,打造了双靶性补体调控利器,突破了传统补体调控的局限性;率先将补体调控与肝脏缺血再灌注损伤（Ischemia reperfusion injury,IRI）和肝脏再生研究结合,并取得多项原创性成果： （1）在国际上首先提出并验证了“补体在肝脏再生中的双向作用与可控性” 理论为“补体为肝脏再生所必需”传统理论的重大补充与完善; （2）进一步解析了补体终末产物膜攻击复合物（Membrane attack complex, MAC）在肝脏IRI及肝脏再生障碍中的关键作用及潜在机制,提出了“分割性补体调控”的创新策略,拓展了补体调控的内涵; （3）发现特异性自然抗体IgM激活补体效应参与肝损伤和肝脏再生过程,选择性抑制剂B4scFv在减轻肝IRI的同时不影响肝再生,为临床上肝切除和肝移植的治疗提供潜在的治疗靶点; （4）揭示了肝脏IRI的重要参与机制并提出了针对性的防治思路;如：解析了活化的补体参与脂肪变性肝对IRI敏感性增高的机制, 补体抑制改善肝损伤等; （5）剖析了临床相关肝脏疾病模型的肝脏损伤与修复机制;如诠释了酒精性脂肪肝（alcoholic liver diseases, ALD）发病新机制：补体参与酒精性肝损伤,其中补体依赖性的非编码RNA在ALD肝脏脂肪变中起重要作用,靶向补体抑制剂减轻酒精引起的肝损伤; （6）针对肝脏疾病临床热点问题进行了卓有成效的临床转化研究：①揭示了异常的JMJD3表达上调slug推动肝癌的侵袭,转移和干细胞化,发现一系列预测肝癌病人预后的生物标记物;②介绍了科学合理的入肝血流阻断技术在复杂肝切除术中的应用;③建立了肝脏疾病围手术期安全性评估方法;④发现并证实了Gd-EOB-DTPA动态增强磁共振成像对肝脏局灶性病变的重要临床诊断和鉴别诊断价值。 2)项目成果：相关研究已经发表SCI论文60余篇,其中影响因子10分以上3篇,5分以上14篇;国内核心期刊20篇。获美国发明专利1项,国家发明专利5项。其中多篇论文被国际著名期刊J Clin Invest.,J Exp Med.,Hepatology等接受发表,论文累积影响因子超过350,并被国际著名期刊Nat Medcine , Hepatology等正面引用1300余次。 3. 科学价值： 研究成果是对“补体为肝脏再生所必需”传统理论的重大补充与完善,为补体调控减轻IRI及改善肝脏再生的临床应用提供了新的重要理论基础和靶向性调控的治疗策略,对提高手术的安全性及减少术后严重并发症的发生,改善患者预后有着重要应用前景,开拓了减轻肝脏损伤促进肝脏修复治疗新策略。 4. 应用、效益情况 ： 相关成果通过学术会议、国家级及自治区级继续教育培训项目及美刀培训基地等多种形式进行交流推广,参加培训人数超过10000人次;部分研究成果被区内外53家医院推广应用,这些技术简便、易掌握、安全有效,减轻了病人痛苦,加快了病人恢复,提高了围手术期安全性,使病人获益颇多。