[00118320]肺癌发生发展过程中关键信号通路的表观遗传学调控

本课题围绕“表观遗传变异是肺癌发生发展的关键”这一核心问题,从表观遗传变异影响的重要信号通路来研究表观遗传变异在肺癌发生、发展各阶段的作用,为发现肺癌的早期诊断和有效治疗提供新思路和新方法。本课题的实施将深入揭示表观遗传变异在肺癌发生、发展中的作用和机制,表观遗传变异对肺癌重要信号因子的调控作用,肺癌的重要信号通路在肺上皮细胞恶性转化及其侵袭和转移中的重要作用。本课题的实施有望发现肺癌的临床标志物,及其治疗的有效靶点,将为肺癌的早期诊断和有效治疗奠定坚实的基础。 1、首次发现Mediator Med23亚基与存在Ras激活突变的（Ras-active）肺癌发生发展的相关性,对于理解肺癌发生具有重要意义。针对MED23、ELK1或者两个蛋白的相互作用位点将会为存在着Ras激活突变的肺癌病人提供潜在的药物靶点和新的治疗策略。 2、首次建立了基于Med23的药物筛选以及治疗模型。为揭示相关信号通路以及Med23可能参与调控的表观遗传学事件,了解肺癌癌前病变及早期癌发生发展机理提供了非常理想的研究平台。 3、首次发现中介体并不局限于参加对“DNA遗传密码”的解读,还能参与对“组蛋白密码”的调节控制,从而精细控制与细胞命运紧密相关的基因表达。 4、探讨了转录中介体在转录和mRNA加工中的耦联精细控制模型。这项研究阐明了转录中介体的表观遗传调控新功能,为细胞命运的可塑性提供了一种新的见解。这项研究阐明了转录中介体的表观遗传调控新功能,为细胞命运的可塑性提供了一种新的注解。 5、首次探讨了极性信号通路在肺癌化疗中的经典作用机制。可能是体内信号机制下肺癌个性化治疗的一个可能调控途径。 6、探讨表观遗传机制在调控TGFβ以及相关的极性基因的重要分子机制。并探讨分析了多种特定极性蛋白以及与之相关的重要信号通路启动子区域受甲基化调控的规律,获得甲基化调控极性蛋白础的肿瘤临床分子诊断方法提供了理论基础。 7、首次评估了多种极性信号在肺癌、胰腺癌等上皮细胞肿瘤中的异常功能信号及其入核调控机制。极性信号最初被定义为细胞极性的主要调控因子,其在细胞紧密连接等位置的铆钉作用发挥了重要作用,首次对极性信号入核调控进行了系统评估,并为探讨肿瘤转移中的作用机制,提出了新的研究方向。 8、针对宣威肺癌组织及细胞系、以及烟煤燃烧污染物（多环芳烃）处理的培养细胞及实验动物组织,进行全基因组DNA甲基化分析及系统的比较研究,发现一些重叠的DNA甲基化改变可影响基因的表达和细胞的生物学行为。这些研究将有助于阐明空气污染相关肺癌发生的机理,及研发有效的预防、诊断和治疗措施。