[00118381]肥厚型心肌病的遗传学研究

1、课题来源与背景 肥厚型心肌病（Hypertrophic Cardiomyopathy HCM） 是由编码肌小节蛋白或肌小节相关蛋白的基因突变引起,呈常染色体显性遗传,以心肌肥厚为特征,左心室血液充盈受阻、舒张期顺应性下降为基本病理特点的心肌疾病,是35岁以下人群猝死的主要原因。作为遗传背景极强的疾病,对HCM患者进行基因学监测和家系分析是近年来研究的热点。 HCM是一种常见的遗传性全球性心血管疾病,在国内外的发病率相似,约为1/500。中国8080例人群超声心动图调查结果显示,全国约有肥厚型心肌病患者100万人。近年来,通过基因检测和家族分析有助于及早诊断。目前已明确在可导致肥厚型心肌病的至少11个基因中发现1400多个突变位点,编码下列蛋白的基因突变可致肥厚型心肌病：β-肌球蛋白重链、肌球蛋白结合蛋白、肌钙蛋白T、肌钙蛋白I、α-原肌球蛋白、肌球蛋白轻链必需链、肌球蛋白轻链调节链、肌动蛋白、α-肌球蛋白重链、肌性LIM蛋白、肌联蛋白。HCM的外显率不完全,且表达呈多样化,使得其家族特征变得复杂。HCM的外显率和表达的多变,在临床中并不能可靠地预测在有HCM病史成员的同一家族中阳性基因型和阴性基因型患者的临床过程。而终末期非梗阻性HCM常发生于年轻患者,重构形式多样,常伴有心房颤动,左心室收缩功能受损先于心室腔扩大、室壁变薄及出现心力衰竭症状。 基因检测作为一种强有力的诊断手段,可明确突变基因。在欧美国家,基因检测已经是肥厚型心肌病患者及亲属的常规检查项目。2011版ACCF/AHA的HCM指南建议,对于临床症状不典型的HCM患者或怀疑其他基因突变导致的心肌肥厚患者,推荐进行相关基因检测（Ⅰ类推荐,B级证据）。通过基因检测可发现致病基因突变,从而不仅能够早期确诊,而且可以帮助临床制定针对性治疗方案,并具有重要的预后评判和指导治疗价值。目前肥厚型心肌病致病基因检测是最准确的方法。 基因筛查有助于：（1）早期诊断：找出家族成员中无症状的遗传受累者及无遗传受累者;（2）指导选择性生育,杜绝此病在这一家族中“蔓延”;（3）对高血压心肌肥厚合并肥厚型心肌病患者进行鉴别诊断;（4）对运动员心肌肥厚与肥厚型心肌病进行鉴别诊断 中国现有HCM患者约100万人,根据目前研究推测携带基因突变者约400万人。由于基因变异对HCM的发病、诊断和预后有重要的影响,因此对HCM患者及亲属作基因检测和筛选,有助于核实临床诊断,并具有重要的预后评判和指导治疗价值。 2、技术原理及性能指标 肥厚型心肌病（Hypertrophic Cardiomyopathy HCM） 是由编码肌小节蛋白或肌小节相关蛋白的基因突变引起,通过从受检者血液中提取DNA采用新一代高通量基因测序技术分析受检者特定基因的改变,该方法灵敏度高,特异性和稳定性好,准确度达99.99%,且适用于点突变、小于5bp的缺失、插入突变等特殊突变的检测。该研究收集肥厚型心肌病患者,利用二代测序进行基因检测,目标基因包括已经明确的单基因致病基因和有潜在功能意义的基因。对于有意义的突变结果,收集患者核心家系进行验证,并利用生物学软件进行功能预测。