[00118492]弓形虫病免疫病理机制和防治的基础研究

估计全球约有5～10亿人感染刚地弓形虫（Toxoplasma gondii）。弓形虫是世界范围内最常见的寄生虫,可感染多种野生动物和家畜,引起人畜共患的寄生虫病。在免疫功能健全的机体,弓形虫感染表现为无症状的隐性感染。但当机体免疫功能低下时可引起弓形虫感染的活化,导致神经系统和眼的损害。弓形虫脑病是艾滋病毒感染者/艾滋病患者最常见的中枢神经系统感染,是造成艾滋病患者死亡的主要原因之一。弓形虫感染也可引起眼弓形虫病,一种致盲性眼病,是世界范围内免疫健全人群眼后葡萄膜炎最常见的病因。孕妇怀孕期间初次感染弓形虫,可通过胎盘传播给胎儿,造成流产、畸形以及眼和神经系统的严重后果。到目前对弓形虫病免疫机制的了解还非常有限,对慢性弓形虫感染既无特效治疗药物也无有效的疫苗,因此弓形虫病的致病机制和防治一直是该领域研究的热点。 1. 本项目的主要研究内容： 1)从细胞和分子水平上探讨脑弓形虫病、眼弓形虫病和弓形虫病垂直传播的免疫病理及其调控机制; 2)弓形虫病的免疫防治研究：弓形虫温度敏感减毒株对眼弓形虫感染的免疫保护作用机制;中药有效成分及免疫调节剂的抗弓形虫作用及其对弓形虫减毒疫苗的免疫佐剂作用。 2. 本项目的主要发现点：在以下方面取得了国际上创新的研究成果。 1)揭示了脑弓形虫病的免疫病理机制：发现负性共刺激分子Tim-3和模式识别受体Dectin-1参与弓形虫脑炎的免疫病理;Tim-3/galectin-9和PD-1/PD-L1在弓形虫脑炎抗性BALB/c小鼠和弓形虫脑炎敏感C57BL/6小鼠之间脑组织中mRNA的表达存在显著差异,为深入理解弓形虫脑炎抗性和敏感宿主之间不同的免疫应答提供了科学依据。 2)揭示了眼弓形虫病的免疫病理机制：发现IL-33/ST2轴参与眼弓形虫病的免疫病理调节。 3)揭示了弓形虫病垂直传播感染的免疫病理机制：Tim-3通过正向调节妊娠期间IFN-γ的表达,参与弓形虫感染动物模型母体-胎儿界面的免疫调节。 4)提出了肥大细胞在弓形虫感染宿主免疫中的新机制：肥大细胞释放的介质在调节弓形虫感染急性炎症病理损伤和控制弓形虫生长繁殖方面具有重要作用。因此,通过活化或抑制肥大细胞的活性有可能成为预防和控制弓形虫感染的新方法。 5)弓形虫病的免疫防治研究;弓形虫温度敏感株减毒活疫苗能够诱导强的抗眼弓形虫感染的免疫保护性,CD4+、CD8+ T细胞、B细胞和IL-10均参与其中,CD8+ T细胞起着最重要的作用。黄芪和黄芩提取物具有显著抑制弓形虫生长繁殖的作用。与紫外线减毒弓形虫疫苗共同使用时,黄芪和黄芩提取物以及免疫调节剂匹多莫德均可促进对弓形虫攻击感染的体液和细胞免疫应答,具有疫苗免疫佐剂作用。 3. 主要科学价值：本项目对弓形虫病免疫病理机制的基础性研究成果为弓形虫病免疫靶向治疗提供了新的靶标;从传统中药有效成分中寻找弓形虫病疫苗增强剂,对弓形虫病的免疫防治具有极大的促进作用。 4. 同行引用及评价等内容：10篇代表性论文被Immunity、J Exp Med、Prog Retin Eye Res、Front Immunol、Clin Rev Allergy Immunol、Antimicrob Agents Chemother等重要期刊他人引用73次。研究成果被上述学术期刊正面引用和评述,并多次在国内外学术会议上作交流及邀请报告。