[00118520]鼻咽癌放射抵抗分子标志物筛选与转化应用

鼻咽癌是我国南方区域常见的头颈部恶性肿瘤。由于鼻咽部解剖结构复杂,肿瘤呈浸润性生长以及对放射线敏感等特点,放射治疗是鼻咽癌的主要治疗手段。随着调强放疗等精准放疗技术和放化疗综合治疗的广泛应用,鼻咽癌局部控制率改善显著,初治的Ⅰ-Ⅱ期鼻咽癌患者五年生存率接近90%,然而Ⅲ-Ⅳ期鼻咽癌远处转移控制仍不理想,60%-70%的局部晚期鼻咽癌因远处转移导致治疗失败。放射抵抗是引起鼻咽癌远处转移的重要原因,也是制约患者远期生存的关键。因此,明确鼻咽癌放射抵抗性的分子机制,筛选潜在的综合治疗药物靶点是提高鼻咽癌远期疗效的关键。 “胰岛素样生长因子1受体介导鼻咽癌放射抵抗的机制研究”历时10年,以鼻咽癌研究为中心,采用自主研发的光流控芯片和引自美国的专利技术,从基础和临床两方面入手,探讨了胰岛素样生长因子1受体（IGF-IR）介导鼻咽癌放射抵抗的机制研究。以构建成功的放射抵抗性人鼻咽癌细胞系CNER为研究模型,采用基因芯片技术,自CNER中筛选出与放射抵抗密切相关的跨膜蛋白IGF-IR和microRNA,进一步研究IGF-IR调控信号通路轴,介导鼻咽癌放射抵抗和侵袭转移的相关分子机制。此外,项目组基于光流控芯片平台和引进的专利技术--一种纯化的外周血循环肿瘤细胞标志物--细胞表面波形蛋白CSV的特异性单克隆抗体84-1,富集筛选出耐照射鼻咽癌细胞转移小鼠外周血循环肿瘤细胞中放射抵抗细胞群,通过转录组测序,发现放射抵抗的细胞IGF-IR表达上调,并进一步通过基础研究明确了IGF-IR选择性抑制剂Linsitinib能够有效逆转鼻咽癌细胞放疗抵抗性及其分子机制。该研究结果为提高鼻咽癌疗效,设计个体化治疗方案提供新的靶点和技术平台。 本研究已在国内外核心期刊发表论文40余篇,其中被SCI收录17篇,累计影响因子60余点,引用率达120余次,申请专利6项。自2014年1月起在我院开展了基于光流控芯片技术平台,动态监测恶性肿瘤患者外周血CTC项目,2016年初联合大连医科大学附属第二医院放疗科,至今已检测450余例恶性肿瘤患者的外周血标本,用以判断患者对放化疗等综合治疗的疗效及预后。本研究为认识IGF-IR通路在调控鼻咽癌放射抵抗中的作用机制,特别是为鼻咽癌放疗筛选潜在的联合治疗药物靶点提供新的理论依据。光流控芯片技术为课题组自主研发,作为一种操作方便且成本低廉的辅助检查手段,具备为临床上筛查鼻咽癌远处转移并判断预后提供依据。