[00118575]糖链修饰与肿瘤转移的关系研究

E-钙粘蛋白是参与细胞迁移与黏附的重要分子，E-钙粘蛋白表达水平直接与肿瘤细胞的转移能力、发展相关。我们的项目发现E-钙粘蛋白不但表达水平重要，而且E-钙粘蛋白的功能状态也很重要，尤其是转录后修饰。E-钙粘蛋白分子有5个糖基化的位置，但是过去并不认为有核心岩藻糖基的修饰，本项目经过实验证实E-钙粘蛋白分子确实存在核心岩藻糖的修饰，我们发表论文以后国际上其它实验室也相继验证了我们的结论。我们还发现经过核心岩藻糖修饰以后，E-钙粘蛋白的功能状态发生改变，如果没有核心岩藻糖修饰，E-钙粘蛋白反式二聚体形成能力很强，介导细胞间的聚集，修饰了核心岩藻糖以后，反式二聚体的形成能力降低。E-钙粘蛋白还有在细胞浆的肽段，具有结合β-连环蛋白的功能，经岩藻糖基修饰以后，E-钙粘蛋白结合β-连环蛋白增加，反之降低，导致β-连环蛋白向核内转位以及磷酸化。我们的项目还证明向细胞核内转位的β-连环蛋白具有调节功能特点，能够促进TCF的转录活性。因此我们的项目证明了E-钙粘蛋白经过核心岩藻糖的翻译后修饰不仅可以有效的调控E-钙粘蛋白本身的聚集作用，还可以调控Wnt通路的信号。 岩藻糖基是糖链的末端残基，同样磺酰基基团也是糖链的末端残基。本项目研究发现糖链经过磺酰基修饰以后，明显的促进肿瘤细胞的黏附和转移能力，无论在动物体内，还是在临床标本中都显示这种糖链结构与肿瘤转移的密切关系。这种修饰可以出现在脑苷脂分子的羟基上，也可以是I或者Ⅱ型的糖链上。这些糖链的磺酰基修饰主要与消化道肿瘤以及肝癌细胞的转移有关。我们在76例结肠癌和108例胃癌病人血液样品中检测发现磺酰化的LewIs a显著高于正常人标本，而且这种升高的趋势与临床转移的证据紧密相关，显著升高的病人转移发生率高，预后比较差，而且与肿瘤的病例浸润直接相关。本项目发现这种修饰结构的糖链参与肿瘤转移的机理是通过整联蛋白αVβ3，尤其是通过调节整联蛋白αV亚基影响迁移、转移能力。