[00118614]线粒体自噬在2型糖尿病发病机制中的作用

1、课题来源 课题来源于国家自然基金项目。 2、背景 2型糖尿病是一种慢性炎症性疾病,高糖高脂可破坏线粒体功能使活性氧簇（reactive oxygen species, ROS）增多,并加剧内质网应激（endoplasmic reticulum stress, ERS）,导致胰岛素抵抗,最终导致2型糖尿病的发生发展。细胞自噬（Autophagy）及内质网应激相关,自噬缺陷的胰岛β细胞对因脂质损伤和肥胖诱导引起的内质网应激更加敏感。自噬作为一种细胞保护机制可能参与消除受损的线粒体而抑制ROS诱导的炎症反应,从而改善内质网应激诱导的细胞死亡信号。自噬缺陷可能直接或间接促进炎性因子的释放,糖尿病的发生发展可能与自噬缺陷有关。FOXO1 （the forkhead box protein O1） 是多功能蛋白,参与调节细胞增殖、分化、代谢、衰老和凋亡,也参与自噬的调节,并且与胰岛β细胞去分化密切相关。然而,自噬调节炎性因子分泌的机制尚不明确,线粒体自噬在糖尿病发生发展中的作用机制尚未阐明。 3、目的与意义 本课题将炎症反应与自噬和2型糖尿病联系在一起,选择研究“①自噬在胰岛β细胞中的“双刃剑”作用;自噬及内质网应激在胰岛β细胞中的调节机制;②FOXO1在调节胰岛β细胞功能中的作用。”作为糖尿病发病机制的切入点,利用基础研究探究解决临床问题。 4、论点与论据 2型糖尿病是一种慢性炎症性疾病,其发生源于胰岛β细胞数量减少和功能缺陷,主要表现为胰岛β细胞功能障碍和胰岛素抵抗。近年来糖脂毒性对糖尿病影响日益受到关注,但其作用机制及防治措施尚不明确。自噬是一种动态的溶酶体降解过程,参与保护生物体应对代谢应激。研究糖尿病中炎症、自噬、内质网应激（ERS）间的关系,实验表明,胰岛β细胞可通过IRE-1通路介导的ERS产生炎性因子及自噬,参与内质网应激介导的胰岛β细胞死亡过程;调节自噬对维持胰岛β细胞的正常稳态起重要作用,自噬在LPS诱导的细胞死亡中起保护性作用,抑制自噬通过促进炎症反应导致2型糖尿病的发生和发展。 FoxO1 是FoxO家族中的一员。FoxO家族因子参与了DNA的损伤/修复、细胞凋亡、新陈代谢、细胞增殖、应激调节及自噬。研究显示,FoxO1可通过多种机制调控胰岛β细胞复制,如改变其细胞周期,及调节胰岛素-IGF-1信号通路。而有关高糖高脂对胰岛细胞自噬影响的研究较少,且高糖高脂状态是否能通过FoxO1影响胰岛细胞增殖及自噬尚未证实。因此,通过细胞实验我们将胰岛素瘤细胞系（INS-1）细胞暴露于高糖高脂中,模拟糖尿病状态。研究高糖高脂对胰岛β细胞的作用及自噬对胰岛β细胞存活的保护作用及机制;并为糖尿病的治疗提供基础依据和新的治疗靶点。 5、创新点 本课题从整体、细胞及分子水平研究NLRP3 inflammasome在胰岛β细胞产生炎性因子中的作用及机制;探讨2型糖尿病发病机制中线粒体自噬对胰岛β细胞活性的影响,以及自噬缺陷对炎性因子诱导胰岛β细胞损伤的作用。从而阐明线粒体自噬及炎症反应在2型糖尿病发病中的相互影响及作用机制。将为代谢性疾病的机理及防治研究增加新的理论。推动2型糖尿病治疗的新理念。 6、研究成果 （1）自噬是双刃剑,既在维持胰岛β细胞结构和功能中起重要作用,过度自噬又可以导致胰岛β细胞死亡。然而自噬在糖尿病中是起保护作用还是有害作用？如何把握好并且利用自噬对胰岛细胞的保护作用是糖尿病治疗的关键点之一。 （2）高糖高脂可通过IRE-1通路介导的内质网应激产生炎性因子,与内质网应激介导的胰岛β细胞死亡过程;过度的内质网应激产生炎性因子从而引发炎症反应是糖尿病发病的重要机制之一。自噬在LPS诱导的细胞死亡中起保护性作用,抑制自噬通过促进炎症反应导致2型糖尿病的发生和发展。内质网应激、氧化应激作为高糖高脂诱导下炎性因子及自噬产生的关联点,是研究糖尿病治疗的关键靶点之一。 （3）FoxO1可通过多种机制调控胰岛β细胞复制,如改变其细胞周期,调节胰岛素-IGF-1信号通路等等。高糖高脂可增加胰岛β细胞自噬,抑制FoxO1表达,导致胰岛β细胞生存率降低;干扰FoxO1因子表达可抑制自噬对胰岛β细胞的保护作用;FoxO1及自噬可作为靶点,为研究糖尿病的发病机制及治疗提供基础依据和新的治疗靶点。