[00118654]钙调神经磷酸酶信号通路调控缺氧性右心室心肌肥厚和凋亡的机制研究

本成果来源于2002年度广东省自然科学基金资助课题（020566）。 CaN（CnAβ）/NFAT3信号通路介导心肌细胞肥大的作用是近几年世界研究的热门课题,慢性缺氧致右心室心肌细胞肥大虽得到证实,但机理不清,且是否存在心肌细胞凋亡国内外均未见报道。本项目建立慢性缺氧致右心室心肌肥厚的大鼠模型,研究CaN（CnAβ）/NFAT3信号通路介导右心室心肌细胞肥大的作用以及对心肌细胞凋亡的影响。结果发现： 1、缺氧组大鼠右室心肌细胞CaN活性、其亚型CnAβmRNA及CnAβ蛋白表达增高,核因子NFAT3蛋白表达增高,心肌肥厚因子ANP、β-MHC、MLC-2的mRNA和β-MHC蛋白表达也明显增高,提示CnAβ/NFAT3信号通路介导慢性缺氧性右心室心肌肥厚的发病过程。 2、应用CsA处理大鼠后上述指标明显低于缺氧组。提示CsA抑制CaN活性及CnAβ表达可预防右室心肌肥厚。 3、缺氧组心肌细胞 [Ca2+]i升高,氨氯地平处理组明显降低, 提示Ca2+通道阻滞剂能够防止细胞内Ca2+超负荷,抑制CaN 的活性, 下调CnAβ和NFAT3的表达, 抑制右心室肥大。 4、缺氧14、21、28天心肌细胞凋亡指数（AI）增高,bcl-2 mRNA和蛋白表达低于对照组,而bad 表达无明显改变,bcl-2/bad比值低于对照组,缺氧28d组bcl-2表达和bcl-2/bad比值均较缺氧14d组显著降低。提示缺氧诱导心肌细胞凋亡和心肌肥大。 5、缺氧21天后,CsA处理组AI 高于缺氧组,而Bcl-2mRNA表达和蛋白水平低于缺氧组,提示CnAβ/NFAT3/Bcl-2信号通路可抑制缺氧引起的右心室心肌凋亡。 本研究结果经广东省医学情报研究所查新检索证实,主要内容在国内外均属于首次报道,本研究证实CaN（CnAβ）/NFAT3信号通路不仅在左心室心肌肥厚中发挥重要作用,在缺氧性右室肥厚中也同样发挥着重要的作用。今后CaN特异性抑制剂有望成为一种新的、有效的治疗心肌肥大的药物,具有一定的临床应用前景,对其它心肌肥厚的治疗亦有一定的启发性理论依据。