[00118825]三种重要肝病新机制、新标志物与无创诊断技术及策略的研究与应用

我国是肝病大国,慢性乙型肝炎（CHB）、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）及慢性戊型肝炎（CHE）危害严重。慢性肝炎-肝纤维化-肝硬化-肝细胞癌是慢性肝病疾病进展的“四部曲”,降低重要肝病相关终末期肝病的发生率和病死率迫切需要破解相关重大临床基础问题,寻找新型无创诊断和指导临床治疗标志物、研发无创诊断技术,从而实现对疾病进展的全程监测和有效干预阻断。 本项目历时18年,在北京市科委重大项目、国家“十一五”、“十二五”重大专项、国家973、863、军队重大临床高新项目等38项基金课题支持下,在三种重要肝病（CHB、NAFLD、CHE）新机制、新标志物与无创诊断技术及策略的研究与应用方面取得重大突破,显著推动了我国重要肝病临床诊疗技术水平的提升,主要创新点如下： 1. 在国际上首次明确NA治疗的CHB患者HBV pgRNA是主要的病毒复制产物并具有感染潜能,补充完善了经典的HBV病毒复制模式;率先鉴定了热休克蛋白gp96能够高效诱导HBV多肽特异性CTL免疫应答,系列研究基础上,提出了竞争性病毒和宿主RNA（cvhRNA）网络学说,为CHB疾病进展机制提供了新的重大科学依据。 2. 率先建立了临床实用可靠的HBV cccDNA定量检测技术;首次大队列研究证实GP73是肝硬化及肝纤维化而非HCC诊断标志物,证实欧美指南中拟排除的AFP仍为HBV相关性HCC的有效诊断标志物;发现了一组新的miRNAs及循环DNA甲基化（24个位点）,对HCC诊断、复发及预后判断具临床应用价值。 3. 新型指导临床治疗标志物HBV RNA、HBcrAg等的发现,新型耐药突变位点的鉴定及相关检测技术的建立与应用,显著提升了HBV抗病毒治疗的科学性与有效性。 4. 研发了新一代肝纤维化无创诊断新技术及产品Fibrotouch 100/5000型,获国家医疗器械注册证（20142230161）,并获欧盟EC认证（G10873820002Rev.01）,临床广泛应用显著减少了肝纤维化患者在筛查、诊断及随访中肝穿刺有创检查,临床、社会效益显著。 5. 基于新型标志物发现、关键技术创新及转化应用,集成创建了三种重要肝病无创检测整合新策略,临床推广应用成效显著。 本成果发表论文158篇,其中SCI论文98篇,影响因子552分,在Lancet、Gastroenterology、Hepatology、Journal of Hepatology等IF＞10分期刊上发表论文11篇,累计他引1,325次。获国际著名专家在Nature Immunology、Nature Reviews Gastroenterology ＆ Hepatology、Annual Review of Immunology、The Journal of Immunology、Hepatology、Journal of Hepatology等SCI期刊述评14篇。主编专著4部。组织相关全国及国际会议,在AASLD、EASL、APASL国际会议大会报告或论文交流37次。获新型产品注册证1项,获国家及国际发明专利35项、国家实用新型专利10项、外观设计专利7项、软件著作权10项。研究成果临床转化及产业化,在首都及全国其它地区210余家医院广泛推广应用,临床、社会效益十分显著。