[00118967]PTEN-PI3K-Akt-mTOR-自噬与凋亡串联介导胃粘膜萎缩机制

①课题来源与背景： “慢性胃炎→胃黏膜萎缩→肠化→异型增生→胃癌”是肠型胃癌形成的公认模式。细胞凋亡与细胞增殖失衡是其主要机制。但对“慢性胃炎→胃黏膜萎缩→肠化”过程病变机制阐释不明。 ②研究目的与意义： 我们假说：细胞自噬与凋亡共同介导了“胃黏膜萎缩”的病理过程,在细胞自噬与凋亡失控后细胞过度增殖真正诱导了肠化及异型增生。本课题从PI3K-Akt-mTOR通路激活下游Beclin1,Bcl-2等介导细胞自噬与凋亡相互串联的角度,复制CAG大鼠模型,运用现代生物学技术检测相应的指标探讨细胞自噬与凋亡交联介导CAG的胃粘膜萎缩机制及临床疗效确切的“安胃汤”对其的拮抗效应,为中药防治CAG提供客观依据。 ③主要论点与论据： 细胞自噬水平的下降和细胞凋亡的逃逸,参与了“慢性胃炎→胃黏膜萎缩→肠化→异型增生→胃癌”的病理过程：免疫组化法和 Westrn Blot 实验的结果均表明,在 CAG 大鼠中,存在着 PTEN、Beclin1 的表达下调和 PI3K、Akt、mTOR、Bcl-2 的上调,这说明了细胞自噬水平的下降和细胞凋亡的逃逸,使得胃表皮细胞增殖速度大于细胞的衰老死亡速度,从而参与了“慢性胃炎→胃黏膜萎缩→肠化→异型增生→胃癌”的病理过程。 安胃汤可拮抗胃黏膜萎缩病变,其机理可能是通过促进 PTEN-PI3K-Akt-mTOR 通路下 Beclin1 和 Bcl-2 的相互作用,从而增强对自噬与凋亡的调控而发挥作用：本实验表明,安胃汤可上调 PTEN、Beclin1 的表达,下调 PI3K、Akt、mTOR、Bcl-2 的表达,从而诱导细胞自噬并促进细胞凋亡,拮抗胃黏膜萎缩病变。本实验测得安胃汤三组 Beclin1 与 Bcl-2 复合物的阳性率和含量皆较病理模型组显著提高,其中以安胃汤高剂量组提高更为明显,疗效优于胃复春组。由此得出,安胃汤拮抗胃粘膜萎缩的机理可能是通过促进 PTEN-PI3K-Akt-mTOR 通路下 Beclin1 和 Bcl-2 的相互作用,从而增强对自噬与凋亡的调控而发挥作用。 ④创见与创新： 本研究佐证了“细胞自噬水平的下降和细胞凋亡的逃逸,参与了“慢性胃炎→胃黏膜萎缩→肠化→异型增生→胃癌的病理过程”这一观点,更为深入地探讨了慢性萎缩性胃炎的发生机制,从而为萎缩性胃炎的研究与治疗提供了新的思路。 肠上皮化生和异型增生被认为是胃癌癌前病变,依据中医“治未病”的“未病先防”原则,防止和逆转胃黏膜萎缩、阻断肠上皮化生当是治疗CAG的重要措施。课题组前期的研究证实了安胃汤能改善患者胃黏膜萎缩程度,且能显著减缓胃黏膜肠上皮化生、异形增生的进程。本研究在此基础上进一步证实安胃汤拮抗胃黏膜萎缩病变,其机理可能是通过促进 PTEN-PI3K-Akt-mTOR 通路下 Beclin1 和 Bcl-2 的相互作用,从而增强对自噬与凋亡的调控而发挥作用,这就为揭示安胃汤防治胃癌癌前病变提供了现代生物学依据。 ⑤社会经济效益,存在的问题：社会经济效益： 本研究初步揭示了 PTEN-PI3K-Akt-mTOR 通路激活下游 Beclin1、Bcl-2 介导细胞自噬与凋亡信号交联在 CAG 胃黏膜萎缩的病理生理机制,并阐明安胃汤通过上述通路拮抗 CAG 胃黏膜萎缩的效应环节,为揭示安胃汤防治胃癌前病变提供了现代生物学依据。 通过本项目,本课题组获得国家自然科学基金项目资助 1 项,资助直接费用 36 万元。（名称：PTEN-PI3K-Akt-mTOR-自噬与凋亡串联介导胃粘膜萎缩机制及安胃汤的拮抗效应,编号：81460713）。后续本课题组将安胃汤复方制作成丸剂、胶囊,现在脾胃科门诊及病房中大量应用,临床疗效显著,取得了良好的社会经济效益。存在的问题： 实验中我们采用“安胃汤”这个中药复方来治疗 CAG,今后有待于进一步通过组方分析、药理学研究等途径找到与免疫调控、胃粘膜显微结构调整等确切相关的单体成分,以便进行更深入的研究。 安胃汤是在林沛湘教授治疗慢性胃病验方基础上组方而成,主要针对虚实相兼、寒热错杂的病症。实验中我们构建大鼠 CAG 模型,但是是否符合虚实相兼、寒热错杂的证型尚缺乏明确的判断指标,如何将 CAG 模型与中医证型联系起来仍需要进一步探讨。 在本次实验中,得出安胃汤可改善 CAG 大鼠胃黏膜萎缩状态的结论,其中以高剂量组改善最为显著,但因样本量不大,中药用量的选择需综合病情、病程、病位、病性等多方面因素考虑,故安胃汤对 CAG大鼠胃黏膜萎缩状态的改善与剂量是否相关尚不可根据此次实验下定论。