[00118968]远志皂苷水解产物发挥类磷酸二酯酶5抑制剂作用防治阿尔茨海默病的机制研究

①课题来源与背景 来源：黑龙江省自然科学基金 背景：阿尔茨海默病（Alzheimer’’s disease, AD）是一种常见于老年前期和老年期的渐进性大脑退行性变疾病,是老年人发生痴呆的主要病因,占痴呆发生率的60-70%。AD表现为大脑皮层获得性高级功能的全面障碍,包括进行性智能减退、精神及运动障碍,以思维及记忆功能首先受累。随着我国人口的老龄化,AD在老年人疾病谱中的地位日益突出,严重威胁中老年人身体健康和生活质量。AD主要病理特征为老年斑（senile plaque, SP）、神经纤维缠结（neurofibrillary tangles,NFT）、神经元变性并伴有明显的突触丢失[1]。研发以利用中草药优势治疗AD的新靶点是新药开发的重要基础,因此本研究探索远志皂苷水解产物对阿尔茨海默病防治的新靶点。 ②研究目的与意义 AD发病机制复杂,治疗效果不佳,亟需探索新靶点治疗。基于文献和本课题组前期研究支持,我们推断HPS对AD的防治机制与抑制中枢神经系统PDE5活性和/或降低其表达有关,并在此基础上,NO-cGMP途径介入了这一过程,并促进了血管内皮功能的恢复及神经再生。为验证这一假设,本研究拟通过APP/PS1双重转基因AD小鼠模型,通过水迷宫、跳台及避暗等行为学试验,进一步证实HPS对AD学习记忆能力的改善作用,然后通过整体和离体模型,进一步观察HPS对皮质和海马PDE5活性和/或其表达、NO-cGMP途径及其调控、APP-Aβ途径、血管新生及神经再生以及神经元凋亡等的影响,分析HPS防治AD的作用机制,为HPS用于临床治疗AD提供基础药理学依据,并为AD防治提供新策略。 ③主要论点与论据 HPS通过抑制PDE5抗阿尔茨海默病,本研究成果显示,HPS对AD模型小鼠的认知、学习和空间记忆能力有显著的改善作用。其机制可能为HPS抑制PDE5mRNA表达,而且对PDE5的活性抑制具有特异性。我们的研究结果显示HPS对中枢神经系统的PDE5同样存在抑制作用。因此,基于HPS对于中枢神经系统的PDE5活性及其mRNA表的抑制作用为结果,HPS改善AD模型小鼠的认知、学习和空间记忆能力的机制之一是通过抑制PDE5活性及其mRNA表达。在明确HPS抗AD作用及PDE5抑制作用的基础上,我们发现HPS作为PDE5抑制剂可抑制AD的神经元凋亡、促进血管新色灰姑娘及神经再生等作用。在明确HPS抗AD作用及PDE5抑制作用的基础上,HPS可促进皮质及血管新生及神经新生。进而我们发现,HPS的PDE5抑制作用对AD发病相关通路,包括NO-CGMP通路,CREB磷酸化、APP-Aβ途径,促进突触间隙Ach的释放,促进APP分解,减少Aβ堆积。本研究在国内核心期刊发表论文4篇,发表SCI论文1篇,均已经见刊,超额完成《计划任务书》中的预期研究成果。 ④创见与创新 探索HPS的PDE5抑制作用与神经元凋亡、血管新生及神经再生等的关系,及对AD发病相关通路,包括NO-cGMP通路、CREB磷酸化、APP-Aβ途径可能存在的影响,阐明HPS抗AD的直接机制。 ⑤社会经济效益,存在的问题 本项目的研究成果具有潜在的市场规模和经济效益潜力,通过专利、关键技术转让,与药企联合开发中药抗AD的药效物质基础及机制探索,为企业的抗AD新药研发提供理论和技术支持,推动我国北方的抗AD中药的研发和企业的发展。 ⑥历年获奖情况 徐红丹（3/9）,杜仲和补骨脂中活性植物雌激素成分对皮肤细胞ER信号通路的调控,佳木斯市政府,佳木斯市科技进步奖,一等奖,2016年。 徐红丹（3/5）傣药肾茶治疗糖尿病肾病机理及药效物质基础研究 黑龙江省自然科学基金,医药行业科技进步二等奖,2016年。