[00118988]VASP在缺氧肿瘤微环境中调控肝细胞癌侵袭转移的机制研究

肝癌是我国最为常见的恶性肿瘤之一,其中90%以上肝细胞癌。由于肝癌具有发病隐匿、进展快、易复发和耐药的特点,尽管肝癌的早期筛查逐步开展,诊断手段、手术技术以及综合治疗策略不断进步,患者的临床预后依然不佳。缺氧是肝癌微环境的核心特征之一,也是导致肿瘤恶性进展和治疗抵抗的关键因素,针对缺氧反应基因VEGF及其受体的单克隆抗体（贝伐单抗和雷莫芦单抗）和小分子抑制剂（索拉菲尼和仑伐替尼）已经成为晚期肝癌一线治疗。因此,缺氧信号通路是肝癌预后判断和精准治疗最有潜力的靶点之一,深入研究其涉及的分子调控机制,有助于开发肝癌诊疗新策略。本项目以目前国内外研究较为广泛和深入的肿瘤靶向治疗为研究方向,以课题组前期已经证实的研究结果为切入点进行深入探究。我们临床组织标本检测、分子生物学技术、体外细胞模型以及动物模型证实：1、VASP在肝癌组织中显著高表达,其高表达与肝癌恶性临床病理特征及不良临床预后密切相关,VASP可作为肝癌诊断及预后不良评估的新型生物学标志物。2、VASP通过结合CRKL的SH3N结构域激活AKT和ERK信号通路,进而增强肝癌细胞在体外及体内的侵袭转移能力;缺氧微环境可导致肝癌细胞中VASP表达增加,缺氧诱导的HIF-1α结合到VASP启动子区域促进转录;另外,缺氧通过降低miR-204水平以及激活TGF-β/Smad信号通路导致VASP表达水平增加。本项目阐明了VASP在肝癌恶性进展中的功能和分子调控机制,为临床开发新的肝癌靶向治疗药物和预后不良标志物奠定理论基础。本项目发表相关SCI论文25篇,培养全日制博士研究生4名和硕士研究生2名。