[00119047]OCT2/MATE1基因多态性通过延缓2型糖尿病患者二甲双胍的体内排泄而提高其降糖疗效

二甲双胍目前是世界各大糖尿病学术团体如国际糖尿病联盟、美国糖尿病协会、中国糖尿病协会等指南推荐的2型糖尿病一线起始和基础治疗药物,在世界范围内被广泛使用。但是,临床应用中发现,二甲双胍的降糖及对脂肪肝、体重等疗效具有很大的个体差异。目前已知二甲双胍在体内的转运和排泄主要受肝脏和肾脏远曲小管的有机阳离子转运蛋白（OCT）和多药物、毒物排泄蛋白（MATE）的控制和调节,但尚不清楚在中国糖尿病人群中,编码这两种蛋白的基因是否具有单核苷酸多态性,该多态性是否会影响二甲双胍的药物体内代谢、排泄和疗效,以及其疗效主要受什么因素影响？为回答这些问题,为二甲双胍的精准医疗奠定基础,我们在国家自然科学基金面上项目支持下,通过对2型糖尿病人群进行多药物-毒物转运蛋白1（MATE1）和有机阳离子转运子2（OCT2）基因型检测,并对不同基因型患者进行二甲双胍药代和药效动力学研究和糖尿病动物肝、肾组织OCT2、MATE1蛋白表达等研究,结果首次发现： 1.中国人2型糖尿病人群存在SLC22A2基因（编码OCT2）808G＞T多态性,TT型占1.6%,T等位基因频率为12.7%;且此SNP可影响服用二甲双胍的2型糖尿病患者的血乳酸水平,TT型的女性患者血乳酸较高。同时,还发现编码MATE1的SLC47A1基因有更高的rs2289669G＞A多态性,AA型占20.3%,A等位基因频率高达46.99%,其亦可升高患者服用二甲双胍后的血乳酸水平。 2.服用二甲双胍可引起血乳酸升高,且其存在性别差异和年龄变化,女性高于男性,绝经前女性高于绝经后。导致血乳酸性别差异的主要原因来自性激素水平的不同。血乳酸随着雌二醇的升高而增加,随着睾酮的升高而逐渐降低。 3.SLC22A2基因808G＞T多态性和SLC47A1基因rs2289669 G＞A多态性通过减慢2型糖尿病人群肾脏对二甲双胍的排泄、提高有效血药浓度从而增强其降糖效果,且MATE1影响更大。 4.外源性睾酮可升高雌雄性db/db糖尿病小鼠肾脏组织OCT2 mRNA和雄鼠MATE1mRNA及其两种蛋白的表达;而雌二醇除可上调雌鼠肾脏MATE1蛋白表达外,对二者mRNA和OCT2蛋白表达无明显影响。 5.二甲双胍可降低2型糖尿病患者血清CA199、CEA和CA125等水平,且此作用存在性别差异和时间-效应关系,提示该药对胰腺癌、结肠癌和卵巢肿瘤可能具有早期预防作用。在3年研究期间及此后的两年已发表相关基金标注SCI收录论文11篇,中文核心期刊论著10余篇。这些成果不仅对选择适宜人群进行二甲双胍个体化精准医疗以达到最佳疗效、避免副作用具有重要临床参考价值,而且拓展了二甲双胍可能应用于肿瘤防治的作用领域。