[00119173]XBP1及其剪接在平滑肌细胞增殖和动脉粥样硬化中的作用机制研究

平滑肌细胞（SMC）过度增殖在血管损伤后会促进新生内膜形成,这是动脉粥样硬化（AS）及其它血管硬化发生的重要环节。PDGF信号传导通路是目前公认的SMC增殖调控模式,但其具体机制仍有待进一步研究。研究发现,在股动脉导丝损伤小鼠模型中,SMC内XBP1及XBP1s表达升高且以XBP1s为著,提示XBP1及其剪接可能与血管损伤后SMC增殖相关。进一步的体外实验表明,PDGF可激活XBP1剪接,且此过程与PDGFR和IRE1α两种蛋白间的相互作用有关。过表达XBP1s后不仅增强PDGF诱导的Akt/ErK磷酸化,还可明显提高SMC的增殖能力,而抑制其表达则明显降低了SMC的增殖。由此推测,在PDGF的作用下,PDGFR可作为一个折叠蛋白介导IRE1α二聚化,从而激活XBP1剪接并强化调节SMC增殖及AS发生。本课题中我们将在转基因动物模型和细胞分子水平对PDGF通过其受体和IRE1α调节XBP1剪接进而促进SMC增殖的作用机制进行研究,以能够得到XBP1及其剪接参与并促进AS的直接证据,并为PDGF通路调控模式提供新的理论依据,另外通过修饰SMC中XBP1表达和剪接为临床AS防治提供新的靶点。