[00119366]中药小复方对APP转基因小鼠痴呆模型早期干预的机理研究

阿尔茨海默病（Alzheimer disease,AD）是渐进性中枢神经系统变性病变所导致的痴呆,严重危害老年人的生活质量甚至生命,其发病率随着世界人口的老龄化进程呈迅速上升。AD的主要病因之一是由于体内淀粉样前体蛋白（β-amyloid precursor protein,APP）异常代谢产物β-淀粉样蛋白（β-amyloid peptide,Aβ）沉积于脑内并对神经细胞产生毒性作用。APP转基因小鼠模型是根据分子遗传学和胚胎学理论和技术,利用显微注射的方法将APP基因或基因片段整合入小鼠的基因组中,使得小鼠脑部表达人APP基因,目前是国际较为公认AD动物主要模型之一。 中医药防治AD具有较好的临床疗效,中药复方可发挥多途径、多环节、多靶点、多向调节的优势达到防治AD的目的。本研究基于临床实践经验与文献研究的基础上,提出AD“虚损—瘀毒”病机理论假说,在临床实践中,总结筛选出用于防治AD的有效中药小复方—还脑益聪方（何首乌、人参、石菖蒲、黄连、川芎组成）。经前期临床随机、双盲对照研究,证实其具有防治AD的良好作用,并已作为协定处方应用于临床10余年。在国家自然科学基金（No.30873338）的资助下,对还脑益聪方进行了处方提取工艺优化,选用目前较公认的APP转基因小鼠痴呆模型进行药理验证和机理研究,基于“虚损—瘀毒”AD病机基础相对应的胆碱水平、细胞凋亡、氧化应激和炎症因子等指标检测,探讨还脑益聪方对AD多环节、多途径、多靶点的效应机制,为临床新药的开发奠定了药理基础。 本项目的创新点：（1）提出“虚损—瘀毒交互为患是AD的重要中医病机基础”理论假说,并依据此理论假说结合前期临床研究,组方具有补益虚损、活血解毒配伍特点的中药小复方。（2）通过对复方提取工艺的不断改进、优化,最终确定以现代药学研究模式与中药复方“君臣佐使”配伍特点相结合的制备工艺。（3）以APP转基因小鼠痴呆模型作为研究平台,建立基于“虚损—瘀毒”相对应的细胞凋亡、胆碱水平、炎症反应和特异蛋白表达等指标,多环节、多靶点观察中药小复方干预AD药理作用的研究方法。 课题研究取得授权国家新药发明专利1项,在双核心期刊发表学术论文20篇,参加国际性学术会议1次,全国性学术会议8次,产生了良好的学术影响。培养博士后2名,硕士研究生7名。课题组以本项目研究成果为基础,后期先后获得了国家“十一五”重大新药创制项目（No.2009ZX09103-391）和国家自然科学基金项目（No.81173383）等多项国家课题资助。