[00119791]中药毒性本质的科学评价与研究

本项目运用药理学、化学、细胞生物学、分子生物学等方法和技术，在整体动物、细胞、分子水平对代表性PAs的致毒机理进行了深入的研究，构建了中药肝毒性研究和评价平台。阐明了PAs的致毒机理，首次证明PAs为复合型肝毒性物质，即通过直接的氧化应激和间接的胆汁淤积导致损伤。肝细胞线粒体凋亡信号通路、GSH抗氧化系统、胆汁酸调控网络、肝脏代谢酶系统等对PA的毒性具有重要的调控作用。明确了PAs的体内外代谢途径、鉴定了主要的代谢产物，明确了肝脏CYP 3A4和UGT1A4在其PAs代谢活化致毒和代谢解毒过程中发挥重要的作用。基于致毒机理研究，阐明了龙胆苦苷拮抗PAs的解毒机制主要是通过提高肝组织GSH含量，抑制PAs诱导的脂质过氧化损伤、抑制PAs诱导的氧应激相关JNK激酶的磷酸化激活；降低PAs诱导的血清总胆汁酸及疏水性(毒性)胆汁酸的升高；调控PAs诱导的血清芳香氨基酸的升高及支链氨基酸的降低，使支链氨基酸/芳香氨基酸的比值趋于正常及降低PAs生物利用度和加速代谢产物清除等作用拮抗PAs毒性。本项目研究方法和结果对其它有毒中药的安全性评价奠定了基础，具有重要的参考意义。　　通过本项目的研究，培养了博士后3名，博士研究生11名，硕士研究生4名。举办了3次国际学术研讨会。研究成果发表与本项目相关论文41篇，其中SCI收录26篇。由本课题组研发的千里光药材及相关制剂(千柏鼻炎片)安全标准、LC-MS技术标准正式收载入中国药典（2010年版）。　　作为“中药质量标准综合评价关键技术平台的构建与应用”的重要研究内容之一，获得2009年度上海市科学技术进步奖一等奖。　　本项目的研究促进了学科、重点实验室建设。中药标准化教育部重点实验室2008年通过验收；上海中医药大学中药学重点学科被评为国家一级学科重点学科，并在2006～2008年度教育部一级学科评估中列全国第一位。