[00119842]胰岛素激活细胞“生存信号”保护缺血心脏新机制的发现

项目简介缺血性心脏病（IHD）是严重威胁人类生命和健康的首敌，彻底阐明其发病机制并寻求有效的防治措施，是当今医学界亟待攻克的一项重要课题。该课题组自1998年始对胰岛素在IHD心肌保护中的作用及其机制进行了较系统和深入的研究，获得数项国际首创性发现，为国外多个实验室所证实，揭示了胰岛素除代谢调节外，还对心血管系统存在直接作用的新机制，为胰岛素抵抗导致心血管疾病提供了新的理论依据。在国际心血管权威杂志Circulation（《循环》，IF 12.56）及欧洲心脏学会（ESC）会刊Cardiovasc Res（《心血管研究》）等SCI杂志发表系列论文，被N Engl J Med（国际医学界最权威杂志）等广泛引用（＞400次），并多次应邀在国际心脏病学大会等国际学术会议作大会或专题报告。Cardiovasc Res和《中华内科杂志》为我们工作发表专论，评价上述发现“为胰岛素研究作出了新的重要贡献”。所获发现被写入心脏病学专著。项目主要内容：1. 首次发现胰岛素除代谢调节外，还可通过激活PI3K-Akt-eNOS（磷脂酰肌醇3-激酶－蛋白激酶B－内皮型一氧化氮合酶）信号转导机制抑制缺血／再灌注（I/R）心肌细胞凋亡，促进心肌存活及功能恢复；该发现揭示了胰岛素与心脏内源性eNOS-NO系统间的联系，并据此提出胰岛素激活细胞“生存信号”保护心肌新机制。论文在国际心血管研究最权威杂志Circulation（《循环》，IF 12.56）上发表，并为国内外同行广泛证实和引用。国际权威美国科技情报研究所（ISI）最近来函，通知并祝贺我们该论文成为被引用率最高的“1％最有影响的论文”。2. 发现胰岛素是GIK保护缺血心肌的关键成分，据此提出GIK心脏保护作用的新机制------胰岛素学说。发现胰岛素通过激活上述“生存信号”使血管内皮细胞一氧化氮（NO）生成增多，显著抑制MI/R诱导的冠脉内皮细胞凋亡，改善冠脉舒张功能，据此提出胰岛素心血管保护的“硝基酯样”效应，即通过促进NO生成恢复冠脉舒张功能，保护缺血心肌。Cardiovasc Res为此发表述评，高度评价这一发现。体内大部分组织器官分布有胰岛素受体，胰岛素的细胞保护作用并不局限于心肌。依据胰岛素学说，我们最近研究观察到，改良GIK/胰岛素对急性肝损伤、创伤及烧伤的器官保护及组织修复等均有良好疗效（已获国家发明专利），提示胰岛素潜在的临床广泛应用价值。此方面研究已在《中华烧伤杂志》等发表4篇系列论文。3. 发现老龄及自发性高血压大鼠存在心肌胰岛素抵抗，这与胰岛素不能有效激活心肌Akt-eNOS有关，提示胰岛素激活的细胞“生存信号”不仅直接参与心血管保护，该信号系统障碍还可直接导致心血管系统胰岛素抵抗，并进一步引起高血压、冠心病等心血管疾病的发生。而长期有氧运动可增强胰岛素保护缺血心肌的作用，其机制与上调Akt-eNOS信号蛋白的表达与激活、增强心肌对胰岛素的敏感性有关。该结果不仅揭示了胰岛素抵抗导致心血管疾病的新机制，还为运动裨益心血管健康提供了新的理论依据，论文发表于Cardiovasc Res，同期杂志再次发表述评肯定我们这一发现。推广应用前景及措施1. 研究内容1中的发现在国际学术会议上报告后，引起国际同行的广泛关注；研究论文在国际心血管研究最权威杂志Circulation（2002）（IF 12.56）上发表，另一篇相关论文同年发表于Cardiovasc Res。该发现很快被国际医学界权威杂志N Engl J Med在“医学新进展（Medical Progress）”栏目综述中引用，被国际心血管权威、英国伦敦大学医学院名誉教授DM Yellon等所著综述中多次讨论和首肯。Yellon在J Am Coll Cardiol（IF 9.701）“新观点（Viewpoint）”栏目综述中5次提到课题组的发现；Clin Lab（《临床检验杂志》）（2003；49:516）在“Headline News”用半页篇幅报道了我们的发现，该杂志主编HS. Gayk 教授来函邀请我们撰写特邀综述。在我们上述发现基础上，近年国际多个实验室对Akt-eNOS及相关生存信号的细胞保护作用进行了更深入研究，美国、意大利等多个实验室不仅分别证实了课题组发现的上述信号转导机制（PI3K-Akt-eNOS），最近还报道该信号系统异常参与了人类冠心病冠状动脉损害过程（Circulation 2002；106:466；Circulation. 2004；109:399），我们的论文被广泛引用。最近，著名的美国科技情报研究所（ISI）来函通知并祝贺我们在Circulation（2002；105:1497）上发表的论文成为“被引用率最高（top 1%）、最有影响的论文”。2. 研究内容2中的发现应邀在第三届国际心脏病学大会上作大会（plenary session）报告（2003.7，Washington DC）------这是本室首次在国内完成的工作在国际学术会议上作大会报告。国际著名心脏病学家、GIK作用机制“葡萄糖学说”提出者Opie教授以“The glucose hypothesis: Updated or outdated? Role of insulin”为题撰文，首肯了我们提出的GIK作用机制的“胰岛素学说”。美国学者Das 在一篇胰岛素综述中评价本工作“of outstanding interest”。《中华内科杂志》在2003年第3期同时发表我们关于GIK／胰岛素的两篇论著，并在同期杂志卷首发表专论，评价我们的工作“为人们深入认识胰岛素这一经典而又重要的内源性激素，更有效治疗冠心病及其相关疾病作出了新的贡献”，并呼吁临床工作者重视胰岛素的临床应用研究。此外，欧洲心脏学会会刊Cardiovasc Res（IF 5.826）在2006年第1期以封面文章发表了我们关于胰岛素保护冠状血管的论文，并为此工作发表述评（Editorial），高度评价我们这一发现，认为该发现揭示了“胰岛素具有比以往所知对缺血心脏更重要的保护作用”。体内大部分组织器官分布有胰岛素受体，胰岛素的细胞保护作用并不局限于心肌。依据胰岛素学说，我们最近研究观察到，改良GIK/胰岛素对急性肝损伤、创伤及烧伤的器官保护及组织修复等均有良好疗效（已获国家发明专利），提示胰岛素潜在的临床广泛应用价值。此方面研究已在《中华烧伤杂志》等发表4篇系列论文。临床根据这一发现，已将胰岛素用于治疗烧伤，疗效显著，患者心脏功能、呼吸功能等指标与对照组相比明显好转。3. 欧洲心脏学会会刊Cardiovasc Res再次发表我们关于胰岛素心肌保护机制的论文（2007），该研究发现发现老龄大鼠存在心肌胰岛素抵抗，这与胰岛素不能有效激活心肌Akt-eNOS有关，提示胰岛素激活的细胞“生存信号”不仅直接参与心血管保护，该信号系统障碍还可直接导致心血管系统胰岛素抵抗，并进一步引起心血管疾病的发生。而长期有氧运动可增强胰岛素保护缺血心肌的作用，其机制与上调Akt-eNOS信号蛋白的表达与激活、增强心肌对胰岛素的敏感性有关。该结果不仅揭示了胰岛素抵抗导致心血管疾病的新机制，还为运动裨益心血管健康提供了新的理论依据，同期杂志再次发表述评肯定我们这一发现。该发现部分工作还在美国心脏学会（AHA）2006、2007年会等国际学术会议上报告。本工作在理论研究上获得数项国际首创性发现，深化了人们对胰岛素的缺血心肌保护作用机制与胰岛素生物学效应的认识，得到了国际权威及同行的广泛认可。在此基础上，该课题的研究工作继续得到国家杰出青年基金及军队杰出人才基金的资助；课题组应邀在国际心脏病研究院第13届学术年会暨2007年世界心脏病大会（Vancouver，Canada，2007）等国际学术会议任学术委员会或组委会委员，在7次国际会议作专题报告，并在9次全国性学术会议作专题报告。部分工作在美国急诊医学会（AEM）2004年年会上被评为“最佳基础研究奖（Best of Basic Science）”决赛奖第一名。美国Nova Science出版社主编Frank Columbus邀请课题组参加《细胞凋亡研究》（Cell Apoptosis Research）一书的编写，并参与该书的编辑工作。课题组在Cardiovasc Res发表的2篇论文被评为2006－2007年度全国心血管领域有影响的论文（卫生部心血管病防治中心组织评选）。这些均表明该课题中涉及的胰岛素的心肌保护新机制已得到国内外医学界的认可与重视。在实际应用方面，阐明了胰岛素在GIK心肌保护效应中的关键作用，并采用长期有氧运动及药物干预在实验中成功减轻了心肌MI/R损伤，为通过胰岛素治疗或调节胰岛素-eNOS-NO系统而最大限度减轻MI/R损伤提供了依据。另一方面，由于胰岛素的细胞保护共性，大大扩展了其应用范围。临床根据这一发现，已将胰岛素用于治疗烧伤，疗效显著。由于胰岛素使用简便、价廉和无毒副作用等，使其尤适合国情，尤适宜于我国广大中、小型医院的普及使用。在此基础上进一步的实验室与临床应用的“桥梁性”研究，可能对缺血性心脏病等发生细胞损伤的疾病的防治提供重要的、实质性的推动；课题组有关改良GIK外敷治疗创伤、烧伤的研究已获国家发明专利（2006）。该课题系列研究发表论文30篇，其中国际杂志（SCI）13篇，国内源期刊17篇，迄今被他引391次（SCI）。