[00119883]铂类化疗药物心肌毒性临床及基础研究

本课题来源为天津市卫计委科技攻关项目,项目编号为2016KG155。起止时间为2016年12月至2019年11月,承担单位为天津市人民医院。 化疗药物存在很多不良反应,如可引起肝肾、心脏、肺的不同程度的损害等,其中心肌毒性是肿瘤化疗中的常见并发症,其中以蒽环类抗肿瘤药（阿霉素、表阿霉素）对心脏的损伤程度最严重,既往的化疗药物心肌毒性研究也主要集中于这类药物。60 年代顺铂的抗癌活性被发现以来,铂类药物在抗癌中的研究与应用得到了迅速的发展,铂类已成为许多恶性肿瘤化疗中不可或缺的药物。目前广泛应用的奥沙利铂属于第三代铂类药物,最显著的特点是不产生交叉性耐药,是铂类药物中对癌细胞杀伤作用最强的药物。而关于奥沙利铂心肌毒性反应研究并不多,近年国际及国内文献报导奥沙利铂化疗可见部分心肌损害的病例,主要表现为心律失常及T波改变,发生率可达6.5%。也有文献报导发现铂类化疗的多器官毒性,包括心肌毒性。既往铂类药物治疗的不良反应研究多集中于神经毒性,造血系统毒性,而心肌毒性目前研究尚少。因而本研究主要着重于于我院目前结直肠化疗中常规应用的三代铂类药物的心脏毒性进行临床观察及相关基础研究。临床病例研究部分重点关注铂类药物单用及联合其它化疗药物的心肌毒性观察,同时分析存在基础心脏疾病危险因素患者应用上述药物后的不同心脏反应,从而以心脏专科角度提供避免三代铂类药物心脏毒性的部分临床观察经验,使广大的结直肠癌患者能从肿瘤化疗中更多获益。基础研究部分建立铂类药物治疗小鼠模型,观察铂类药物治疗对于小鼠心肌线粒体功能及心肌线粒体蛋白表达的影响,从而为奥沙利铂对于心肌细胞线粒体作用靶点的研究奠定基础,为心肌毒性保护研究提供依据。 具体研究内容如下： 一、临床观察部分 目的：观察三代铂类化疗药物的代表药物奥沙利铂在大肠癌患者化疗期间是否存在心律失常、心功能障碍等心脏毒性及主要表现形式。 方法：观察211例患者行奥沙利铂化疗前后血清肌酸肌酶（CK）、肌酸肌酶同工酶（CKMB）、谷草转氨酶（AST）、乳酸脱氢酶（LDH）、心电图、超声心动图、心胸比、血脂水平的变化,比较分析以奥沙利铂为基础化疗药物的化疗方案发生心脏毒性事件的影响因素。结果及结论：（1）奥沙利铂在大肠癌患者的临床应用中并没有出现显著的心脏结构改变或者心脏收缩功能的降低,但客观存在一定的心脏毒性改变（2）奥沙利铂联合氟尿嘧啶造成的心脏毒性多表现为心律失常、心肌酶谱的改变。 二、基础研究部分：目的：（1）建立奥沙利铂化疗小鼠模型并验证奥沙利铂的心脏毒性;（2）观察奥沙利铂单用以及联合氟尿嘧啶应用时的心脏毒性;（3）初步探究奥沙利铂心脏毒性的线粒体损伤相关机制。 方法：建立正常对照组（Control）、奥沙利铂组（OXL）、奥沙利铂联合氟尿嘧啶组（OXL+5FU）、氟尿嘧啶组（5FU）小鼠模型,进行病理切片及透射电镜下观察心肌纤维及心肌线粒体结构改变,观察心肌线粒体融合分裂蛋白Mfn1/2、Opa1、Fis1、Drp1的mRNA表达和蛋白表达的变化,使用Western Blot检测细胞凋亡蛋白Bax、Caspase-3及抗凋亡蛋白Bcl-2的表达变化。结果及结论：（1）通过间断低剂量腹腔给药奥沙利铂的方式可以建立奥沙利铂化疗心肌损伤小鼠模型;（2）奥沙利铂心肌线粒体损伤机制可能与线粒体融合分裂失衡诱导心肌细胞凋亡有关。 临床研究结果将提示对奥沙利铂心脏毒性的观察给予一定的重视（1）奥沙利铂在大肠癌患者的临床应用中并没有出现显著的心脏结构改变或者心脏收缩功能的降低,但客观存在一定的心脏毒性改变（2）奥沙利铂联合氟尿嘧啶造成的心脏毒性多表现为心律失常、心肌酶谱的改变。另外基础研究提示：（1）通过间断低剂量腹腔给药奥沙利铂的方式可以建立奥沙利铂化疗心肌损伤小鼠模型;（2）奥沙利铂心肌线粒体损伤机制可能与线粒体融合分裂失衡诱导心肌细胞凋亡有关。将对奥沙利铂的心肌毒性机制研究有一定的提示,可在线粒体融合分裂失衡诱导心肌细胞凋亡方面进行深入研究及给予相关保护药物验证研究结果。 本研究项目培养4名硕士研究生,完成4篇学位论文并发表7文章,在投稿3篇SCI文章。