[00119969]白血病细胞的自噬性死亡及其分子机制的研究

自噬导致的自噬性细胞死亡作为非凋亡细胞死亡的重要方式之一，在肿瘤的发生和发展中起重要作用。对肿瘤细胞在死亡信号刺激下发生自噬性细胞死亡及其分子机制研究将有可能发现抗肿瘤的新靶点。目前，自噬与白血病的关系尚不清楚。我们在国际上首先发现三氧化二砷（As2O3）在体外不仅能诱导白血病细胞株发生凋亡，而且能诱导自噬性细胞死亡。证实As2O3诱导的自噬性细胞死亡和Beclin-1 表达上调有关。进一步发现白细胞介素-24（IL-24）有显著抗白血病作用，并诱导白血病细胞自噬，其机制是调控内质网压力有关的蛋白。体外和动物实验表明特异性自噬抑制剂联合IL-24能显著增强IL-24的抗白血病作用，使荷瘤动物的植入肿瘤几乎完全消失。我们的研究结果提示：白血病细胞在死亡信号刺激下发生的自噬对细胞凋亡有拮抗作用，细胞自噬有利于细胞存活；如果死亡信号刺激（压力）持续存在，细胞发生过度自噬，将导致自噬性细胞死亡。因此，诱导凋亡的信号联合自噬抑制能显著增强抗肿瘤作用。我们的研究也证明了携带Beclin-1 基因的溶癌腺病毒的抗白血病作用显著强于对照病毒。为治疗白血病开辟了新途径。