[00120022]miR-30a-5p对宫颈癌增殖、转移的抑制作用及其分子生物学机制研究

(1)课题来源与背景：宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一,其发病率高,进展快,预后不良。由于其恶性度高,生长迅速、浸润性生长,极易发生早期转移等特点,严重影响广大妇女身心健康。虽然手术及放化疗为主的宫颈癌综合治疗手段不断更新,技术长足发展,但其治疗效果受限于浸润转移的特性而难以提高。所以目前迫切需要深入研究宫颈癌增殖、转移的分子生物学机制,探讨开发可以在宫颈癌发生发展过程中抑制其增殖、转移的治疗手段,以提出新的治疗策略,提高宫颈癌的总体疗效。因此,寻找和研究在宫颈癌的生物学过程中可以起到确切治疗作用的关键分子具有重要的科学意义。本研究的实施,为宫颈癌靶向化临床治疗手段的开发及靶向治疗药物的开发提供研究基础。 （2）研究目的与意义：本项目确定的目标是：通过建立miR-30a-5p过表达的基因治疗药物,在体外及体内实验中验证该基因治疗药物对宫颈癌增殖、转移的抑制功能,进而明确其发挥基因治疗效果的分子生物学机制。为宫颈癌靶向化临床治疗手段的开发及靶向治疗药物的开发提供研究基础。我们在本课题中,参考大量前期预实验研究结果和团队已掌握的实验技术,从基因治疗靶点、靶向性的实现手段、治疗效果的验证方法及疗效发挥的分子生物学机制等方面进行了研究和探索,以利于临床上利用本研究开发的方法对宫颈癌进行及时、有效的个体化治疗,并为宫颈癌靶向化临床治疗手段的开发及靶向治疗药物的开发提供研究基础。 （3）主要论点与论据：1) 构建的miR-30a-5p基因治疗质粒,实现miR-30a-5p在人宫颈癌中的过表达：2) 验证miR-30a-5p具有确切抑制宫颈癌增殖转移的作用,并深入探讨其分子生物学机制。研究表明：1.过表达miR-30a-5p的基因调控手段可以实现在体内和体外抑制人宫颈癌Hela细胞的增殖能力,此抑制效果可能是通过影响AKT信号通路的表达活性实现。使m iR-30a-5p有望成为宫颈癌良好的基因治疗靶向位点。2.miR-30a-5p在宫颈癌细胞中,可能通过本研究证明的mRNA 3’’UTR结合位点,结合USP22 mRNA,影响其细胞内表达量;通过抑制USP22的活性,调控EMT相关蛋白的含量,产生对EMT的抑制作用。miR-30a-5p / USP22轴有可能成为宫颈癌侵袭转移治疗的药物设计靶点。 （4）创见与创新：1) 项目创新性强：发现miR-30a-5p高表达可以影响宫颈癌细胞中增殖、转移相关的部分功能蛋白,并初步验证其功能的发挥可能与NF-κB通路的抑制相关。目前经过检索,尚未发现关于miR-30a-5p对宫颈癌增殖、转移等生物学功能以及其分子生物学机制的报道。我们的实验结果已经初步证实了其对宫颈癌良好的治疗效果。因此可以认为,我们的研究处于国际同类研究的前沿,项目选题具有很强的创新性。2) 前期研究基础扎实：本研究是在明确miR-30a-5p基因在宫颈癌中的生物学功能基础上,进一步对其分子机制进行研究。 （5）社会经济效益,存在问题：1)社会经济效益：本项目研究成果显示miR-30a-5p对宫颈癌增殖、转移的抑制作用可能成为宫颈癌侵袭转移治疗的药物设计靶点。如果利用miR-30a-5p靶向治疗手段,研发出对宫颈癌具备确切治疗效果的基因治疗药品,提高宫颈癌疗效和改善其预后,将为宫颈癌的早期诊断、靶向化基因治疗,早日消除宫颈癌做出巨大贡献;同时创造更多的经济效益和社会效益。2)存在问题：① miR-30a-5p靶向基因治疗药物的临床病例数较少; ②继续深入miR-30a-5p在宫颈癌患者病理类型、临床分期、淋巴结转移、血管侵犯等临床研究。 （6）历年获奖情况：PBX3 is associated with proliferation and poor prognosis in patients with cervical cancer,Onco Tar Ther,2017年10月。获兰州大学第一临床医学院研究生论文一等奖。